Gesundheitsnewsletter vom 12.02.2023 – Erkenntnisse zu PostCovid, ME/CFS, Hirnfunktionen, endokrinen Reaktionen, Autoimmunität, Ferroptose und Einflußmöglichkeit, Statine

• Assoziation von hirnbindenden Autoantikörpern aus Liquor cerebrospinalis mit kognitiver Beeinträchtigung beim Post-COVID-19-Syndrom
   
• Ferroptose, eine eisenabhängige, nicht-apoptotischen Art des Zelltods, die durch die Akkumulation von Lipid-reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) gekennzeichnet ist
   
• Maresine werden aus DHA mit Hilfe der 12-Lox und 15-Lox-1 über 14-HDHA gebildet. Sie gehören zu den PRMs und reduzieren die Ferroptose. Die 15-Lox-1-Aktivität der eosinophilen Granulozyten wird durch die IOT gesteigert
   
• Je mehr 18-HEPE, ein Pro Resolving Mediator, umso weniger Entzündung und umso weniger Depression in einer 12-Wochen-Studie.
   
• Mikrovaskuläre Thrombose (Fibrin-Clots) und die Rolle von SPMs
  Ausgewählte SPMs einschließlich LXA 4 , MaR1, RvD1 und RvD4 verbessern die Thrombusauflösung und RvD4 reduziert NETose
   
• Covid-19 und Sterblichkeit junger Menschen in den USA – Studienauswertung, aber wird die Interpretation der Aufteilung in Zeitfenster gerecht?
   
• Das Nukleosidanalogon Molnupiravir, ein Virostatikum mit genetischer Veränderung des Virusgenoms – gut gedacht, aber vom Virus mit survival of the fittest, mit Mutationen umschifft – nicht Genesene werden ggf. zu längeren Ausscheidern.
   
• Pravastatin und Maraviroc gegen CD16+ Monozyten, die sowohl CCR5- als auch Fractalkin-Rezeptoren (CX3CR1) als Ursache der PASC
   
• Anfängliche Statindosis nach Myokardinfarkt und langfristige kardiovaskuläre Ergebnisse
   
• Der frühere Mechanismus von COVID-19, der auf dem ACE2-Tropismus basiert und durch einen einzigen Rezeptor erklärt wird, reicht nicht aus, um die Pathogenese oder die neurendokrinen Symptomatiken zu erklären
   
• IgG4-assozierte Erkrankungen – Diffuse Entzündungen im ganzen Körper – Hinweise sind erhöhte IgG4-Serumspiegel, Organschwellung und eine charakteristische Histologie.

Seit meinem Interview mit Frau Dipl. Ing. Bimmler zum 24.12.2021 wurde das Thema der Autoimmunität mit den agAAK gegen die G-protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) im Zusammenhang mit Post Covid  und auch Post Vac verstärkt in Visier genommen.

Dieser Erinnerung vorausgehend gab es an zwei deutschen Universitätskliniken eine prospektive Studie vom September 2020 bis Dezember 2021 und dabei entdeckte man dass auch viele andere Auto-AK mit den verschiedenen Symptomen im Zusammenhang stehen. Anti-neuronale Autoantikörper einschließlich denen gegen Myelin, Yo, Ma2/Ta, GAD65 und NMDA-Rezeptor, aber auch eine Vielzahl unbestimmter Epitope auf Gehirnschnitten. Dazu gehörten zerebrales Gefäßendothel, Purkinje-Neuronen, Körnerzellen, Axon-Anfangssegmente, astrozytische Proteine ​​und Neuropil von Basalganglien oder Hippocampus sowie ein bisher unbekanntes perinukleäres Randmuster. Pathologische MoCA-Ergebnisse waren mit dem Vorhandensein von anti-neuronalen Antikörpern im Liquor assoziiert (p = 0,0004).

doi.org/10.1016/j.bbi.2023.01.006
Wenn Sie die Verlinkungen der Fachbegriffe des zitierten Artikels öffnen, wird Ihnen vermutlich schummerig, wenn Sie erkennen, was alles dahínter steckt. So werden Sie erkennen, dass auch unabhängig von Corona viele andere psychologischen oder psychiatrischen Problematiken wohl eher eine neurologisch-immunologische Ursache haben und es sicherlich sinnvoll wäre hier zunächst eine Ausschlussdiagnostik zu betreiben, bevor man zu Psychopharmaka oder freiheitsberaubenden Maßnahmen greift.
Wie schon erahnen, hat das natürlich auch etwas mit den Mitochondien zu tun und die immunologische Überreaktion steht in den meisten Fällen mit einem Mangel an Mikonährstoffe (hierzu habe ich in den letzten Jahren einige Studien in den Newslettern präsentiert und zumindest für B-Vitamine, Vitamin A, D, C sollten Sie solche verlinkten Paper im Zusammenhang mit Zytokinstürmen finden)  und einer Darmfloradysbiose bzw. auch Fehlernährung mit zu wenig Faserstoffen in Verbindung. Solche Erkenntnisse zur Ernährung oder Übergewicht mit proinflammatorischem Zytokinstatus finden wir auch in Deutschen Ärzteblatt Jg 120, Heft 5, 3. Februar 2023 im Hinblick auf die Zunahme von Dickdarmkrebs im aufsteigenden Schenkel bei jungen Menschen im Alter von 20-39 Jahren. (online reicht das Archiv nur bis 2022.)

So fand man indirekt das Lehrbuchwissen bestätigt, dass man in aktive Autoimmunprozesse genauso wenig, wie in aktive Infektionen und nicht ausreichend lange zurückliegende Immunstimulationen hineinimpfen soll.

Warum nicht?
Nun zu einen kann der gewünschte Impferfolg ausbleiben, zum anderen kann das Immunsystem überreagieren, z.B. mit der Ferroptosis und genauso wie durch Infektionen bestehende Autoimmunprozesse reaktivieren oder aus der subklinischen in die klinische Phase bringen.

Bei einer Nekrose kommt es im Allgemeinen im Rahmen einer Sauerstoffminderversorgung, also Ischämie, zu einem Zellmembranschaden und der Zellinhalt wird freigesetzt. Das löst dann eine Entzündung aus und das stimulierte Immunsystem muss beim Aufräumen aufpassen, dass es zwischen Mein und Dein unterscheidet. Gelingt das nicht, so richtet sich die Immunantwort gegen den eingenen Körper, wir haben also einen autoimmunologischen Prozess iniitiert oder getriggert.

Eine Ischämie ist auch immer eine Ursache des nitrosativen Stresses.
Als weitere Ursachen benennt Dr. Kuklinski:
„Xenobiotikaexpositionen wie Lösemittel, Halogen-kohlenwasserstoffe, Biocide, Pestizide, Schwermetalle, nitrose Gase, nitratreiche Nahrungsmittel, NO-induzierende Medikamente [9] wie Langzeitnitrate, Antihypertonika, Beta-Blocker, Cholesterinsynthesehemmer, Fibrate, orale Antidiabetika, Potenzmittel, Antiarrhythmika, indirekt auch ASS, Protonenpumpenhemmer, NSAR und Analgetika, Mitochondrien schädigende Antibiotika,
chronischer Psychostress, massive Infektionen, Impfungen, posttraumatische Genickgelenksschädigung„

Im Rahmen der Coronainfektionen und Impfungen haben wir von solchen Minderdurchblutungen in den verschiedensten Organen gehört und es wurde mit Studien belegt, allen voran die Fibrin-Clots und die Endotheliitis. Es überrascht also nicht, dass es zu vermehrten Autoimmunprozessen gekommen ist.
Solche Nekrosen sieht man augenscheinlich nur bei Prozessen der Hautgefäße. Bei anderen Organen bedarf es der Verlaufsmessungen organspezifischer Laborparameter.
„Die weltweite Impfkampagne gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) löste mehrere Autoimmunerkrankungen aus. Unser Ziel war es hiermit, eine IgA-Vaskulitis (IgAV) nach einer COVID-19-Impfung zu beschreiben…Alle Patienten hatten eine Hautbeteiligung, mit Hautnekrose bei 4 Patienten.“
DOI: 10.3899/jrheum.220545

Autoimmunprozesse gehören in das Gebiet der humoralen Immunität und es werden über die Stimulation der B-Lymphozyten Antikörper gebildet. Diese Überaktivierungen lassen sich mit niedrig dosiertem IL-2, welches die vermehrte Bildung von Treg-Zellen und CD24- hoher CD27 + -B-Zellen stimuliert, begrenzen, wie man in einer Studie zum Sjögren-Syndrom, einer Autoimmunerkrankung mit genetischer Veranlagung, erforscht hat.
Doi: 10.100./jamanetworkopen.2022.41451

Von der intravenösen Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger wissen wir aus dem Proof of Principle, dass diese im Therapieverlauf ebenfalls die Treg stimuliert und somit eine Begrenzung autoimmunologischer Prozesse bewirkt.

In den letzten sechs Monaten hatte ich zwei Patienten um die 80 Jahre, die beide mit einem CRP oberhalb der Nachweisgrenze und der eine unter starker Immunsuppression mit Prednison und Colchicin später dann eine isolierte sterile  Kniegelenkschwellung mit zwei Punktionen mit einmal 110ml und dann 90 ml, der andere nach Antibiose bei fraglicher Lungenentzündung, die beide innerhalb von drei-vier Wochen unter der intravenösen Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger hs-CRP-Werte unter der Nachweisgrenze entwickelten und die Immunsuppression auf 5 mg Prednison begrenzen konnten, de rzweite hatte nie eine solche und auch keine weitere Antibiose.

Den Abfall der Auto-AK der Schilddrüse hatte ich bereits kommuniziert und diese waren auch ein Jahr nach Beendigung der intravenösen Sauerstofftherapie entsprechend niedrig geblieben.

Wir wissen aber auch, dass wir eine Gefäßerweiterung über Prostacyclinbildung erzielen, die bei allen Teilnehmer für das Proof of Principle in die gleiche Richtung, aber mit unterschiedleichem Ausmaß gehen und damit Effekte bei der Mikrodurchblutung, also Ischämiereduktion, Blutdruckregulation, Ausleitung von extrazellulärem Gewebswasser und verbesserte Erektionen erwarten dürften.

Morphologisch manifestiert sich Ferroptose hauptsächlich als offensichtliche Schrumpfung der Mitochondrien mit erhöhter Membrandichte und Verringerung oder Verschwinden der mitochondrialen Cristae, was ein anderer Prozess ist als andere Arten des Zelltods.

Mit der Vertiefung der Erforschung des Mechanismus der Ferroptose wurden neben Eisenchelatoren (hier wäre also die Ausleitung toxischer Metalle wie z.B auch mit EDTA eine Option und dessen Erfolg wurde ja in der TACT-Studie belegt – alternativ wird Deferoxamin als gezieler Fe+++-Chelator genutzt) viele spezifische Inhibitoren der Ferroptose, wie Ferrostatin-1 (Fer-1), Liproxstatin-1 und Vitamin E, gefunden. Diese Substanzen hemmen die Ferroptose, indem sie die Bildung von Lipidperoxiden hemmen (Tabelle 2 ). Im Jahr 2014 haben Skouta et al. fanden heraus, dass Fer-1 den Zelltod in drei In-vitro-Modellen der Huntington-Krankheit (HD), der periventrikulären weißen Substanz (PVL) und der Niereninsuffizienz hemmte.

Zu Vitamin E sei an dieser Stelle auf die Problematik isolierte a-Tocopherol-Akkumulation hingewiesen, die durch den vermehrten Einsatz als Antioxidans in Fertigprodukten bei Männer mit Prostata-Krebs assoziiert ist, sodass das BfR hier einen Warnhinweis formuliert hat. Daher möchte ich auf die Vorteile der der Tocotrienole hinweisen, die eine HWZ von ca. 2,8 Stunden haben und somit nicht akkumulieren, aber eine 40-60-mal höherer antioxidative Kapazität aufweisen. Dabei können Sie sogar senkende Wirkung auf Lipoprotein-a und Apolipoprotein-B erzielen.
DOI: 10.1016/s0009-9120(99)00027-2

An dieser Stelle möchte ich auch noch einmal auf die besondere Wirkung des Vitamin K und hier speziell des MK4 als Schutz vor Ferroptose verweisen. Es hat ein HWZ von nur einer Stunde und akkumuliert also auch nur bei sehr hohen Dosierungen und auch nur sehr kurz.

„Vitamin K ist eine starke antiferroptotische Verbindung
Um zu untersuchen, ob es neben den oben genannten intrinsischen und extrinsischen Mechanismen andere Systeme gibt, die Ferroptose effizient verhindern, haben wir systematisch eine Reihe natürlich verfügbarer Vitaminverbindungen in embryonalen Fibroblasten der Maus mit Tamoxifen (TAM)-induzierbarer Deletion von Gpx4 (als Pfa1-Zellen bezeichnet ) untersucht 8 ) (Erweiterte Daten Abb. 1a ). (Hier erkennen Sie also, dass das bei metastasiertem Brustkrebs in der Nachbeobachtung gegebene Tamoxifen als selektiver Estrogenrezeptormodulator die Glutathionperoxidase 4 zerstört.)
Neben α-Tocopherol (α-TOH), der biologisch aktivsten Form von Vitamin E, retteten nur die drei Formen von Vitamin K, Phyllochinon, Menachinon-4 (MK4) und Menadion, Zellen vor der durch Gpx4-Deletion induzierten Ferroptose ( Abb 1a , b).“

Was kann Vitamin MK4 beim Schutz vor oxidativem Stress bei Reperfusionsschäden?

Um zu prüfen, ob MK4 auch in einem Modell der Ischämie-Reperfusionsverletzung 10 , 20 schützen könnte , behandelten wir C57BL/6-Mäuse mit MK4 vor Leber- oder Nieren-Ischämie-Reperfusionsverletzung. Die Vorbehandlung mit MK4 im Mausleber-Ischämie-Reperfusionsverletzungsmodell verbesserte die Leberschädigung mit reduzierter Lipidperoxidation, reduziertem Hepatozytenzelltod und reduzierter Infiltration von Entzündungszellen (erweiterte Daten, Abb. 4a).

Im Nierenischämie-Reperfusionsverletzungsmodell verlieh die Vorbehandlung von MK4 auch Schutz vor Gewebeschäden, was sich in einer verringerten Anzahl von terminalen Desoxynukleotidyltransferase-dUTP-Nick-End-Labeling (TUNEL)-positiven Tubuluszellen und einer verringerten Expression des tubulären Schadensmarkers Nierenschädigung widerspiegelt Molekül-1 (KIM-1) und verbesserte Nierenfunktion (Erweiterte Daten Fig. 4b ). Wir schließen daraus, dass eine pharmakologische Dosis von Vitamin K eine starke antiferroptotische Wirkung hat, die den Zelltod in relevanten In-vivo-Modellen der Ferroptose verhindert.
DOI: doi.org/10.1038/s41586-022-05022-3
 

Vor dieser bahnbrechenden Entdeckung wurden jedoch Cysteinentzug, Glutathionmangel und eisenfreies Serum sowohl in vitro als auch in vivo mit einem Zelltodprozess in Verbindung gebracht, der mit lipophilen Antioxidantien reversibel ist [6, 7 , 8 , 9 ] , insbesondere einschließlich die Folge des Vorhandenseins einer sauerstoffvermittelten Lipidperoxidation, der die Natur durch kettenbrechende Maßnahmen wie die Aktivität des Selenoenzyms GPX4 und seines Cofaktors Glutathion entgegenwirkt [ 10 ] .

Seitdem ist bewiesen, dass jede Störung der normalen homöostatischen Regulation dieses Prozesses zu Ferroptose führt, einem nicht apoptotisch regulierten Zelltod, der durch eiseninduzierte Lipidperoxidation von Membranen gekennzeichnet ist [5 ]. Ferroptose wurde daher mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter unter anderem neurodegenerative Erkrankungen, akutes Nierenversagen und Krebs [ 5 ]. Es wurde in diesem Zusammenhang als ein Defekt in der antioxidativen Abwehr durch chemische oder mutationsbedingte Hemmung oder Inaktivierung des Systems x c – (SLC7A11 und SLC3A2) charakterisiert.

So inaktiviert die Hemmung der GSH-Synthese über eine verringerte Aufnahme von Cystin das GPX4, was zur Akkumulation von Lipidperoxiden führt. Strategien zur Verbesserung der Lipidperoxidation durch Antioxidantien und Eisenchelatoren werden in der aktuellen Übersicht diskutiert.

Was sollte man bei Vitamn E und C als Redoxpartner berücksichtigen und warum kann vitamin C zur Ferroptose führen?

„Interessanterweise kann Vitamin E, das durch GSH und Vitamin C recycelt und regeneriert wird, synergistisch wirken, um die Redox-Homöostase aufrechtzuerhalten und Lipidperoxidation zu verhindern [ 48 , 49 ]. Daher könnte Ascorbat (Vitamin C) in einem Netzwerk mit Vitamin E und GSH wirken, um einen wirksamen Schutz zu verleihen, indem es freie Radikale durch die Bildung von Ascorbylradikalen abfängt, die oft in einer Kettenbruchreaktion dismutiert werden [ 50 ] .

Ascorbat ist jedoch wie Eisen ein zweischneidiges Schwert, das in Gegenwart von Eisen(II) (Fe 2+ ) mit molekularem Sauerstoff zu einem Superoxid-Anion (O 2.− ) reagiert, das wiederum Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ) [ 51 , 52].
Vor der Nomenklatur der Ferroptose schützten Dehydroascorbat und 1′-Methylascorbinsäure, die oxidiert und von Ascorbat abgeleitet wurden, vor einem programmierten ferroptotischen Zelltod in der Leber [ 53 ] und in Lymphozyten [ 54 ].

Paradoxerweise könnte Ascorbat auch synergistisch mit Sorafenib wirken, um Ferroptose zu induzieren [ 55 ]. Im Wesentlichen wurde die hormetische Natur von Ascorbat von Lorincz et al. [ 56 ], in denen Ascorbat sowohl Erastin- als auch RLS3-induzierte Ferroptose in der RAS-mutierten HT-1080-Zelllinie hemmte, während pharmakologisch hohe Dosen eine Art von Zelltod auslösten, die sich von Ferroptose in den Zellen unterscheidet [ 56 ]“

Der durch Ferroptose induzierte Zelltod ist untrennbar mit einer Fehlregulation der Redox-Homöostase verbunden. Daher moduliert NRF2 zusätzlich zu der Rolle des Antioxidans GSH (oben beschrieben) die zelluläre Antioxidansreaktion und mildert elektrophilen und oxidativen Stress. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der die basale und responsive Zytoprotektion auf oxidativen Stress reguliert.

Diesen NRF-2-Wert messe ich in dem sogenannten Mito-Stress-1-Profil mit und kann zeigen, wie er sich in der Therapie und auch nach mehreren Therapiezyklen der intravenösen Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger, die dem Prinzip der Hormesis folgt, verändert.

„8. Ist Häm-Oxygenase (HO-1) ein Antioxidans, das Ferroptose schützt oder fördert?
Hämoxygenase katalysiert den enzymatischen Abbau von Häm zu Biliverdin, Eisen(II) und Kohlenmonoxid. Es wurde gezeigt , dass sowohl HO-1 als auch Biliverdin als Nrf2-Zielgen-Antioxidantien unter bestimmten Bedingungen [ 67 ] vor verschiedenen stressbedingten Zuständen schützen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass HO-1 krebshemmende, entzündungshemmende, antiapoptotische, antiproliferative und antioxidative Eigenschaften ausübt [ 26 ]. Es wird als Reaktion auf zellulären Stress induziert, und da es zytoprotektiv ist, haben Studien gezeigt, dass es die Ferroptose in proximalen Tubuluszellen der Niere abschwächt„
doi:  10.3390/ijms20194968

Die HO-1 wir im Rahmen der Enzymkaskaden der intravenösen Sauerstoff-Therapie nach Dr. Regelsberger ebenfalls diskutiert. Das Ausmaß ihres Einflusses wird vom Anstieg der eosinophilen Granulozytem im Diff-BB abgeleitet. Im Nachgang sind aber die neutrophilen Granulozyten die effektiven Zellen. Durch die Kontrolle des des Diff-BB am Montag und am Freitag sind solche Veränderungen zu erkennen.

„Die Aktivierung der HO-1 steht in Proof of Concept-Studien bei Covid-Infektionen in der Diskussion, die pro-inflammatorischen, pro-thrombotischen und pro-fibrotischen Folgen von SARS-CoV-2 abzuschwächen, die zu Morbidität und Mortalität führen. Das Häm-HO-System stellt ein interessantes Ziel für neuartige „Proof-of-Concept“-Studien im Zusammenhang mit COVID-19 dar.“ doi:  10.3390/antiox9060540

„HO-1 Mechanismen der Immunmodulation
Es wurde berichtet, dass die HO-1-Aktivität sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort beeinflusst, zur Auflösung früher Entzündungen beiträgt und nachfolgende Gewebeschäden begrenzt ( 62 ). Die Funktion von HO-1 im Immunsystem wird teilweise durch die bei Knockout-Mäusen berichteten Veränderungen belegt. Bei hmox1 –/– -Mäusen werden Splenomegalie, Lymphadenopathie und Veränderungen in der Anzahl von CD4 + -T-Zellen sowie ein erhöhter Immunglobulin-M-Spiegel beobachtet ( 62 , 63 ).

Von der HO-1-Aktivität abhängige Immunmodulation wird in fast allen Immunzellen berichtet. Dieses breite Wirkungsspektrum könnte sowohl mit den aus der Häm-Abbaureaktion erhaltenen Produkten als auch mit dem Verbrauch von Häm per se zusammenhängen , die alle Schutzwirkungen haben ( 64 ).
Häm, ein Komplex aus Eisen und Protoporphyrin IX, ist die prosthetische Gruppe der Hämproteine.
Die Aktivität von HO-1 ist beim Recycling der Häm-Gruppe essentiell, und dies wird durch die bei hmox1 –/–- Mäusen beobachtete Anämie und Eisenüberladung belegt ( 65 ).

Unter pathogenen Bedingungen bindet die aus den Hämoproteinen freigesetzte Häm-Gruppe an TLR4 und löst die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch Makrophagen aus ( 66). Die HO-1-Induktion in diesen Zellen entfernt jedoch nicht nur Häm aus dem Kreislauf, sondern löst auch einen funktionellen Wechsel in Richtung des entzündungshemmenden Phänotyps aus ( 67 ). Dementsprechend wurde die Hochregulierung von HO-1 ausführlich mit der M2-Polarisation in Verbindung gebracht ( 68 ). Die Bedeutung von HO-1 in Zellen der myeloiden Linie wird durch konditionale hmox1 –/– -Mäuse hervorgehoben, die anfällig für virale Infektionen und entzündliche Zustände sind ( 69 ). Dementsprechend hemmt CO den TLR-Signalweg (Vorteil der Raucher) ( 70 ) und reguliert den TLR4-Liganden HMGB1 herunter, wodurch die Letalität in Endotoxämie-Modellen reduziert wird ( 71).
Darüber hinaus moduliert HO-1 die Produktion von Typ-I-Interferon (IFN) in Makrophagen und DCs, es wurde vorgeschlagen, dass dieser Effekt durch die direkte HO-1-Bindung an den IFN-Regulationsfaktor 3 (IRF3) (69) sowie durch den CO-Effekt vermittelt wird IRF3-Signalisierung ( 72 ).
Andererseits hemmt HO-1 die LPS-induzierte Produktion von induzierbarer Stickoxidsynthase (iNOS), Cyclooxygenase 2 (COX2), proinflammatorischen Zytokinen und MIP-1 in Makrophagen durch CO- und MAPK-Signalisierung (67 , 68 , 73 ) .

Darüber hinaus unterdrückt die HO-1-Induktion in Mastzellen die Degranulation und die proinflammatorische Zytokinproduktion ( 74 ). Interessanterweise wurde eine Suppressorrolle von HO-1 beim T-Zell-Priming von adaptiven Antworten vorgeschlagen.

Somit induziert die pharmakologische Hochregulierung von HO-1 in DCs ein tolerogenes Profil und die daraus folgende regulatorische T(Treg)-Zell-Induktion ( 75 , 76 ).
Die pharmakologische Modulation von HO-1 verändert die CD4 + – und CD8 + -T-Zellaktivität ( 77 ) und wurde mit der Reaktivität von CO und Biliverdin/Bilirubin in Verbindung gebracht ( 78 ).

Die regulatorische T-Zell-Aktivität wird auch durch HO-1 moduliert, obwohl die gemeldeten Informationen schwieriger zu interpretieren waren. Diese Zellen zeigen eine konstitutive Expression von HO-1 und seine Hemmung verringert in vitro die Treg-Zellfunktion ( 79 ); dennoch zeigen hmox1 –/– -Mäuse keine Veränderungen der Treg-Funktionalität ( 80 ).
Interessanterweise wirkt sich ein HO-1-Mangel in DCs auf die immunsuppressive Wirkung der Treg-Zellen aus ( 81), was darauf hindeutet, dass HO-1 indirekt an der Beeinträchtigung der Treg-Funktion beteiligt sein könnte.

Andererseits stören Biliverdin und Bilirubin die Aktivierung von CD4 + -T-Zellen ( 82 , 83 ), während CO die Lymphoproliferation hemmt ( 78 ).

Außerdem induzieren aktivierte Treg-Zellen einen unterdrückenden Phänotyp in Neutrophilen, indem sie die HO-1-Expression initiieren ( 84 ). Interessanterweise wurde vorgeschlagen, dass diese Produkte der HO-1-Aktivität die T-Zell-Funktion aus der Ferne regulieren könnten.

In Anbetracht dessen, dass die unterdrückende Wirkung von HO-1 auf das Immunsystem sowohl angeborene als auch adaptive Reaktionen beeinflusst, ist die Verwendung von Induktoren dieses Enzyms ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen (85 ) .

Wichtig ist, dass eine zunehmende Zahl von Berichten auf eine regulierende Wirkung von HO-1 und insbesondere auf seine Reaktionsendprodukte auf Immunantworten hingewiesen hat. Auf diese Weise könnte der Nutzen der klinischen Anwendung dieser Produkte (CO, Bilirubin/Biliverdin) ein spannender Ansatz sein. Aber eine intensive Untersuchung der Dos-Wirkung ist erforderlich, da sie alle in höheren Konzentrationen oder bei chronischer Verabreichung toxische Eigenschaften besitzen ( 86 ).“
 

Abfall des NRF-2 im Verhältnis zur zunehmenden oxidativen Stressresilienz in der H2O2-Titrationsreihe; Abfall der Rhodanase-Aktivität, eine Schwefeltransferase, die mit der Notwendigkeit der Entgiftung von Schwefelwasserstoff in den Mitochondrien beschäftigt ist.

Die intravenöse Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger wäre hier ein Ansatz, der auf so vielen Stoffwechselwegen einen modulierenden Effekt hat, dass man bei Berücksichtigung des Prinzips der Hormesis und dem Ausgleich möglicher mitochondrialer Mikronährstoffe sowie ausreichender Faserstoffversorgung mit einer gesunden ernährung und Darmflorasymbioselenkung dem Körper zur Eigenregulation verhelfen kann.

doi.org/10.1186/s13578-021-00734-x

MCTR1 ist ein Maresin, das der Körper sich aus DHA über 14-HDHA bilden kann. Daran ist die 12-Lipoxygenase beteiligt. Maresine gehören zu den Pro Resolving Mediatoren.  Sie kommt in den Thrombozyten vor. 15-Lipoxygenase-1 aus den eosinophilen Granulozyten hat zwar eine geringere Produktspezifität und geringere Aktivität, dafür aber eine 4,6-fache effektivere in der Maresinproduktion als 12-Lox.
DOI: 10.1021/acs.biochem.0c00233
Die Aktivität der 15-Lox-1 wird im Rahmen der intravenösen Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger gesteigert.
DOI: 10.1055/s-2004-834444

18-HEPE ist ein Pro Resolving Mediator, der auch als Nahrungsergänzungmittel in PRM-Produkten erhältlich ist. Die Menge dieser PRMs unterscheidet sich allerdings beträchtlich, sodass man hierauf besonders achten sollte, um scheinbare Preisvorteile zu enttarnen.

Natürlich belassenes Algen-oder Fischöl sollte nicht vernachlässigt werden, da nur das natürlich belassene auch seine blutdruckregulierende Wirkung entfalten kann. Daher sollte die Zufuhr teilsynthetischer EPA- und DHA-Mengen begrenzt sein.

Kaliumkanäle als Rezeptoren für DHA
In einer interdisziplinären Zusammenarbeit mit Prof. T. Hoshi von der University of Pennsylvania, Philadelphia konnten wir nun eine direkte Einflussnahme von DHA auf den vaskulären Tonus und somit auf den Blutdruck nachweisen [3]. Die „Rezeptoren“ für DHA sind dabei sogenannte BK-Kalium­kanäle (synonym zu MaxiK- oder BKCa-­Kanälen). Diese Kanalkomplexe aus vier Slo1 α-Untereinheiten (s. Abb. 1) werden sowohl durch einen Abfall der elektrischen Membranspannung als auch durch einen Anstieg in der intrazellulären Ca2+-Konzentration aktiviert. Einmal geöffnet, leiten diese Kanäle einen sehr großen K+-Strom (daher „BK“ = big conductance K+), was die Membranspannung wieder erhöht. In erregbaren Zellen, wie z. B. glatten Muskelzellen oder Neuronen, wirkt der BK-Kanal somit als negativer Rückkoppler, indem er einer verstärkten zellulären Erregung – einher­gehend mit geringem Membranpotenzial und hohem Ca2+-Spiegel – entgegenwirkt.
In glatten Muskelzellen, die Blutgefäße umschließen, bewirkt die Aktivierung von BK-Kanälen eine Relaxation und als Folge dessen eine Gefäßerweiterung und einen Abfall des Blutdrucks.
DHA bindet an den BK-Kanalkomplex mit hoher Affinität (ca. 500 nM) und bewirkt ein Öffnen des Kanals. Mechanistisch geschieht dies durch eine Verschiebung der Spannungsabhängigkeit des Kanals, sodass dieser nun in der Gegenwart von DHA schon beim Ruhemembranpotenzial aktiviert wird und einer zellulären Erregung entgegenwirkt.
Dieser Effekt ist erheblich geringer bei der etwas kürzeren EPA und noch viel kleiner bei der in Pflanzen vorkommenden α-Linolensäure (ALA).

BK-Kanäle scheinen also besonders gut durch ω-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 22 C-Atomen akti­viert zu werden. Allerdings gilt dies nicht für die endständig modifizierten Ethylester: DHA-EE aktiviert BK-Kanäle nicht. Mehr noch, in Mischungen mit DHA reduziert es sogar die aktivierende Wirkung von DHA. Ebenso vermag oxidiertes DHA (17-OH DHA) den Kanal nicht zu öffnen. BK-Kanäle sind also offenbar sehr spezifische Rezeptoren für Docosahexaensäure.
Aus diesen molekularen Untersuchungen ließ sich schließen, dass DHA vermutlich einen über BK-Kanäle vermittelten Einfluss auf den Blutdruck hat. Dies konnte in weiteren Experimenten mit narkotisierten Mäusen eindrücklich nachgewiesen werden. Wie in Abbildung 2 dargestellt, führte eine intravenöse Injektion von DHA zu einem akuten Blutdruckabfall. Solch eine Reaktion blieb völlig aus bei Knock-out-Mäusen, in denen das Slo1-Gen inaktiviert wurde und somit keine BK-Kanäle gebildet werden. Darüber hinaus hatte DHA-EE, die Ethylester-Verbindung von DHA, die sich häufig in Omega-3-Fettsäure-Pillen befindet, keinen Einfluss auf den Blutdruck (Abb. 2). Den Blutdruck betreffend kann die Gabe von nicht natürlichen Omega-3-Fettsäuren folglich sogar kontraproduktiv sein, wenngleich natürlich bei der Aufnahme über die Nahrung noch ein komplexer Meta­bolismus, der über Esterasen zu einer mehr oder weniger vollständigen Freisetzung dieser Fettsäuren führen soll, berücksichtigt werden muss. Im Licht der widersprüchlichen Ergebnisse zu den kardiovaskulären Wirkungen der Omega-3-Fettsäure-Präparate [4] besteht hier jedoch sicher Bedarf an klinischer Forschung.
Der Einfluss von DHA auf die Funktion von BK-Kanälen hängt zudem davon ab, aus welchen Proteinuntereinheiten der Kanalkomplex besteht. Neben vier identischen α-Untereinheiten (s. Abb. 1) werden noch bis zu zwei Hilfsproteine (β-Untereinheiten) in den Komplex eingebaut. Die Wirkung von DHA ist besonders groß, wenn entweder Slo-β1 oder Slo-β4 vorliegen [5]. Da Slo-β1 hauptsächlich in glatten Muskelzellen und Slo-β4 in Neuronen vorkommt, ist zu erwarten, dass DHA neben der blutdruck­senkenden Wirkung über die Relaxation von glatten Muskelzellen auch einen dämpfenden Einfluss auf die neuronale Erregbarkeit ausüben kann.

Somit empfehle ich eine Ergänzung nach individuellem Laborergebnis, um mit täglichen Dosierungen und Einbidung in die Lebensmittelzubereitung hier auf kaltem Wege etwas für die Gesundheit zu tun.

Die folgende Grafik verdeutlicht: Die Omega-3-Fettsäure DHA (Docosahe­xaensäure) und der entsprechende Ethylester (DHA-EE) unterscheiden sich markant in ihrer Wirkung auf den Blutdruck in anästhesierten Mäusen. Während eine Injektion von DHA zu einem starken Blutdruckabfall führt, ist DHA-EE weitgehend wirkungslos.

„Es ist jedoch möglich, dass einige Patienten, die mit Molnupiravir behandelt werden, SARS-CoV-2-Infektionen nicht vollständig beseitigen, mit der Möglichkeit einer Weiterübertragung von Molnupiravir-mutierten Viren. Wir machten uns daran, globale Sequenzierungsdatenbanken systematisch auf eine Signatur der Molnupiravir-Mutagenese zu untersuchen. Wir stellen fest, dass eine bestimmte Klasse langer phylogenetischer Zweige fast ausschließlich in Sequenzen ab 2022 nach der Einführung der Molnupiravir-Behandlung auftritt, und in Ländern und Altersgruppen mit weit verbreitetem Konsum der Droge.“
doi: doi.org/10.1101/2023.01.26.23284998

Und wie war es mit Paxlovid?
„Bisher ist Nirmatrelvir der einzig zugelassene Inhibitor, der spezifisch gegen die Hauptprotease 3CLpro (oder Mpro) von SARS-CoV-2 entwickelt wurde und zusammen mit dem Booster Ritonavir als Paxlovid® zugelassen ist. Dass die Coronaviren unter dem Druck dieses potenten Inhibitors Wege finden werden, sich dieser Hemmung zu entziehen, also Resistenzen zu entwickeln, konnte man erwarten. Jetzt wurde diese Befürchtung von zwei Gruppen auch experimentell bestätigt.“ Eine Meldung vom 01.07.2022.
 

“ CD16+ Monozyten, die sowohl CCR5- als auch Fractalkin-Rezeptoren (CX3CR1) exprimieren, spielen eine Rolle bei der vaskulären Homöostase und der endothelialen Immunüberwachung. Wir schlagen vor, diese Rezeptoren mit dem CCR5-Antagonisten Maraviroc zusammen mit Pravastatin, einem Fraktalkin-Inhibitor, anzugreifen, der die Monozyten-Endothel-Thrombozyten-Achse stören könnte, die für die Ätiologie von PASC von zentraler Bedeutung sein könnte.

Unter Verwendung von fünf validierten klinischen Skalen (NYHA, MRC Dyspnoe, COMPASS-31, modifizierter Rankin und Fatigue Severity Score) zur Messung des Ansprechens von 18 Teilnehmern auf die Behandlung beobachteten wir eine signifikante klinische Verbesserung in 6 bis 12 Wochen bei einer Kombination aus Maraviroc 300 mg peroral zweimal täglich und Pravastatin 10 mg pro oral täglich.

Subjektive Werte für neurologische, autonome, respiratorische, kardiale und Müdigkeitssymptome nahmen alle ab, was mit statistisch signifikanten Abnahmen der vaskulären Marker sCD40L und VEGF korrelierte.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Maraviroc und Pravastatin durch Unterbrechung der Monozyten-Endothel-Thrombozyten-Achse die bei PASC beobachtete Fehlregulation des Immunsystems wiederherstellen können und potenzielle therapeutische Optionen darstellen könnten. Dies bildet den Rahmen für eine zukünftige doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte Studie zur weiteren Untersuchung der Arzneimittelwirksamkeit von Maraviroc und Pravastatin bei der Behandlung von PASC.“
doi.org/10.3389/fmed.2023.1122529

Monozyten sind nur ca. 3 Tage im Blut und halten sich dann für lange Zeit im Gewebe auf. Sie differenzieren sich in M1 und M2-Makrophagen. Dieses kann man anhand von Zytokinmustern annähernd genau monitorieren. M2-Makrophagen wirken antientzündlich. Die Wirkung der PRMs auf Makrophagen siehe weiter oben in der verlinkten Studie.

Der Titel der Studie verdeutlicht die anfänglich hohe Dosierung, das bedeutet vermutlich nicht, dass diese über die ganze Zeit beibehalten wurde, sondern dass man die Dosis den Messwerten der Cholesterine angepasst haben mag. Am Anfang ist wie in der PASC-Studie davon auszugehen, dass sich eine Entzündlichkeit an der inneren Blutgefäßwand befindet, die von den 16+-Monozyten aufrecht erhalten wird.

Darüberhinaus kann die Lebensweise ebenfalls zum Verlauf der Erkrankung beitragen. Hier zeigt eine andere Studie einen diesbezüglichen Zusammenhang zum Rezidiv.
Dies geht aus vorläufigen Forschungsergebnissen hervor, die auf der International Stroke Conference 2023 der American Stroke Association vorgestellt werden. Die Konferenz, die vom 8. bis 10. Februar 2023 persönlich und virtuell in Dallas stattfindet, ist ein weltweit führendes Treffen für Forscher und Kliniker, die sich mit der Wissenschaft des Schlaganfalls und der Gesundheit des Gehirns beschäftigen.

Wenn man andere Studien zu den essentiellen Fettsäuren, den Pro Resolving Mediatoren, zu den antioxidativen Vitaminen und Enzymsystemen, zu Carnitin für die Fettverbrennung, zu CoQ10 für den Elektronentransport an Schritt 1-3 der Elektronentransportkette, den Zuckerstoffwechsel und dessen Gefährdung durch Statine oder durch zu wenig körperliche Bewegung, die Versorgung mit Faserstofffen etc. in die Betrachtung einbezieht, so kommt man sicherlich zu gesünderem Altern, als wenn man sich monokausal auf Statine verlässt.
36% der Volumenmasse des Herzens bestehen aus Mitochondrien. Deren Funktion ist in diesem Zusammenhang essentiell. Wie die sich unter Ferroptose verhalten, finden Sie in den oberenn Artikeln dieses Newsletters.

In der aktuellen Studie doi.org/10.3390/vaccines10091500 haben wir den PatchDock-Server verwendet, um eine molekulare Docking-Studie sowohl des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptors (GnRHR) als auch des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) mit dem SARS-CoV-2-Spike-Protein durchzuführen.

Diese Studie ebnet den Weg zum Verständnis des komplexen Mechanismus der neuroendokrinen Beteiligung und der Beteiligung peripherer Organe, kann die sich ändernden Symptome bei Patienten aufgrund neuer Varianten erklären und zur Entdeckung neuer Wirkstoffziele für COVID-19 führen.

Es ist möglich, dass das SARS-CoV-2-Virus schwerwiegende systemische Wirkungen und Schäden an vielen Organen verursacht – nur wenn mehr als ein in verschiedenen Geweben organisierter Rezeptor und Signalweg betroffen ist. Obwohl ACE2, das als der wichtigste Bindungsrezeptor in COVID-19 identifiziert wurde, in verschiedenen menschlichen Geweben weit verbreitet ist und viele seiner Determinanten gut bekannt sind, sind die Organe, die ACE2 exprimieren, nicht gleichermaßen an der Pathophysiologie von COVID-19 beteiligt. Dies weist darauf hin, dass auch andere Rezeptoren und Signalwege an der Pathogenese der Virus-Wirt-Interaktion beteiligt sind, die zu Gewebeschäden führt. Obwohl die ACE2-Expression im Herz-Kreislauf-System, in der Lunge, im Darm und in den Nieren beobachtet wurde, fehlt die ACE2-Expression im Gehirn, in den Sinnesorganen,9 , 10 , 11 , 12 ]. Obwohl es eine begrenzte ACE2-Expression in einigen Stützzellen im olfaktorischen Epithel gibt, gibt es keine ACE2-Expression in den olfaktorischen Neuronen [ 13 ].

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Die Docking-Ergebnisse zeigten eine hohe Affinität zwischen dem Spike-Protein mit GnRHR (–1424,9 kcal/mol) und GPCR (–1451,8 kcal/mol). Die Ergebnisse der MD-Simulationen zeigten die signifikante Stabilität des Spike-Proteins mit GnRHR und GPCR bis zu 100 ns. Das SARS-CoV-2-Spike-Protein hatte starke Bindungswechselwirkungen mit den GPCRs und GnRHRs, die im Gehirn, in endokrinen Organen und in olfaktorischen Neuronen stark exprimiert werden.

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Das Coronavirus besteht aus vier Strukturproteinen, den Spike-, Envelope-, Nucleocapsid- und Membranproteinen. Unter diesen Proteinen haben die Spike (S)-Proteine ​​eine größere biologische Bedeutung, da sie die Anheftung, Fusion und den Eintritt von Viruspartikeln in die Wirtszelle kontrollieren. Auf dieser Grundlage gelten sie als Angriffspunkt für die Entwicklung von Therapeutika gegen COVID-19 [ 1 , 2 ].

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Obwohl AT2 ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) [ 5 ] ist und charakteristische Motive und charakteristische Reste von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren aufweist, zeigt es nicht die meisten der klassischen Merkmale der GPCR-Signalübertragung [ 5 , 6 , 7 ]. Ein weiterer Virus-Wirt-Interaktionsmechanismus, der bei COVID-19 über das ACE2 wirkt, besteht darin, dass die biologischen Teile von SARS-CoV-2 bewirken können, dass AT2 an das ACE2 bindet, indem sie die AT2-Rezeptoren aktivieren und dadurch die Signalkaskaden stören [ 8]. Bei der Virus-Wirt-Interaktion, die über das ACE2 in der Pathogenese von COVID-19 stattfindet, werden die Wirkungen des ACE2 durch die GPCRs und G-Proteine ​​vermittelt.
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Die GPCRs werden im Hypothalamus, in der Hypophyse, im limbischen System und in der olfaktorischen Region sowie in der Schilddrüse und der Lunge ausreichend exprimiert, und es wurde auch festgestellt, dass sie als Thyroxinrezeptoren wirken und für verschiedene biologische Funktionen verantwortlich sind, wie z B. Appetitregulation, Cortisolspiegel, Geruchs- und Geschmackssinn, sowie der Transport von Retinol in die Zellen [ 16 , 17 , 18 , 19 ].

Die GnRHRs (Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptoren) sind ebenfalls ein Subtyp der GPCRs und werden auf der Oberfläche von gonadotropen Zellen der Hypophyse und auch in den Lymphozyten, der Brust, den Eierstöcken und der Prostata exprimiert. Nach der Wechselwirkung des Gonadotropin-Releasing-Hormons mit dem GnRHR bindet der Rezeptor an die G-Proteine, was zur Aktivierung eines Phosphatidylinositol-Calcium-Second-Messenger-Systems führt, das schließlich zur Freisetzung des Gonadotropin-luteinisierenden Hormons (LH) und führt follikelstimulierendes Hormon (FSH) [ 19 , 20 ].

Die intensive GPCR-Expression in den Organen, in denen es wenig oder keine ACE2-Expression gibt, legt nahe, dass sich verschiedene Erkrankungen bei COVID-19 über Signalwege entwickeln, die von den GPCRs abhängen.

Retinoid-Signalisierungsstörung, die eine Dysregulation des Immunsystems und eine Verschlimmerung der klinischen Anzeichen und Symptome in der Pathogenese von COVID-19 verursacht [ 21 ], wirkt sich auch negativ auf die Synthese und Funktion von STRA6 (stimuliert durch Retinsäure 6) und GPCRs aus [ 21 , 22 ].

Neben dem ACE2-Rezeptor bringt die Identifizierung der GPCRs als Bindungsrezeptoren der Spike-Proteine ​​den Multi-Rezeptor-Mechanismus in die Pathogenese von COVID-19 ein.
Diese Studie konzentrierte sich auf die Erforschung der Wechselwirkungen zwischen dem Spike-Protein mit dem GnRHR und GPCR durch molekulares Docking und Molekulardynamik-Simulation. Mit der Identifizierung der GPCRs als Spike-Protein-bindende Rezeptoren in der Pathogenese von COVID-19 versucht diese Studie, den komplexen Mechanismus der Beteiligung mehrerer Organe, der neuroendokrinen Beteiligung und der Beteiligung peripherer Organe bei COVID-19 zu klären, die alle vorhanden sind gilt in COVID-19 immer noch als Mysterium. Diese Studie ebnet auch den Weg zur Aufdeckung der molekularen Grundlagen für den Geruchs- und Geschmacksverlust sowie den Retinolmangel, das hormonelle Ungleichgewicht und das Lungenödem bei COVID-19.

Sollten also keine agAAK gegen die GPCR gefunden werden, aber dennoch Symptome bestehen, so wäre der nächste Schrit, dass man schaut, ob man noch Spikes findet.

Wie wir heute diskutiert haben, sind die B-Zellen die Quelle der Antikörper. Bestehen bereits Memory-Zellen, was man laborchemisch erfassen kann, so ist eine erneute Bildung der agAAK bei einem erneuten Trigger deutlich wahrscheinlicher, als wenn man nur funktionelle agAAK hat. Solange man die IgG-Immunadsorptionsapheres noch selbst bezahlen muss, aber auch unter dem Gedanken der begründeten Indikationsstellung, wäre so eine Vorabuntersuchung sinnvoll.
Im auffälligen Fall wäre dann eine Investition in die Modulation des Immunsystem nachhaltiger und langfristig auch nicht kostenlos, aber mit geringeren Kosten für den Moment verbunden.

Von diesem Syndrom sind die IgG-4-Werte der Erlanger Studie hinsichtlich der Veränderung der Subklassen der Covid-AK zu unterscheiden. Dennoch wird auch hier diskutiert, dass der Anstieg der speziellen IgG-4-Klasse innerhalb der spezifischen AK-Gruppe eine Toleranz gegenüber dem Erreger erzeugen kann, die dann zu einer verzögerten, dann aber auch notwendigerweise, wegen der erhöhten Anzahl an Viren und befallenen Zellen, auch mit höherer Wucht formierten Immunantwort, bekämpft wird.

Mit freundlichen Grüßen

Dr. med. Dirk Wiechert
Facharzt für Allgemeinmedizin

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