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Dr. Wiechert Gesundheitsnewsletter vom 08.01.2023
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Praxis für individuelle Diagnostik und Therapie
In meiner Info-Videothek können Sie sich zu verschiedenen
Themen informieren, stöbern Sie ruhig weiter, denn
Sie wissen ja, dass die Quellen meines Wissens stets
benannt werden!
Ab diesem Jahr nur noch einmal/Monat
Work-Life-Balance
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Weniger neutralisierende IgG3 und mehr tolerierende und weniger neutralisierende IgG4-AK mit steigender Anzahl der mRNA-Impfungen und Durchbruchsinfektionen mit SARS-CoV2
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Nach wiederholter Impfung mit dem mRNA-basierten Coronaimpfstoff Comirnaty® bilden sich vermehrt Antikörper der Subklasse IgG4 aus.
IgG4-AK will man erzielen, wenn man mit einer Hyposensibilisierungstherapie gegen ein Allergen, wie Pollen, Biene- oder Wespengift, Milben etc. therapiert.
mRNA-Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2 Spike-Protein induzieren sehr effizient hohe Konzentrationen an neutralisierenden Antikörpern. Kurz nach Applikation der ersten beiden Impfdosen dominieren IgG-Antikörper der entzündungsfördernden Unterklassen IgG1 und IgG3.
IgG3 ist die Gruppe mit der stärksten neutralisierenden Funktion. IgG1-(und IgG3-)Antikörper gelten als entzündungsfördernde Antikörper, da deren Effektorregionen die antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose, die komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität induzieren. Die konstanten Regionen der IgG4-Antiköper besitzen diese Eigenschaften nicht beziehungsweise nicht in dem Ausmaß. Daher reduziert IgG4 die Exazerbationen von Immunreaktionen, zum Beispiel durch IgE, und damit unerwünschte Immunreaktionen. In erster Näherung kann man davon ausgehen, dass IgG4 ähnliche klinische Effekte entfaltet wie Dexamethason (stark entzündungshemmendes Cortison), das schwer kranke Patienten zur Kontrolle einer überschießenden Immunantwort bekommen. Daher werden IgG4-Antikörper als nicht entzündliche IgG-Antikörper eingestuft.
Mit einer IgG-Subklassenanalyse kann so etwas in nahezu jedem Labor angefordert werden.
IgG1 Die T-Zell-abhängige Antwort gegenüber viralen oder bakteriellen Proteinen ist überwiegend durch IgG1 und IgG3 bestimmt. Ein Mangel tritt oft, aber nicht immer zusammen mit IgG2 und IgG3 auf; häufig bei variablem Immundefektsyndrom; sekundären Immunstörungen, nephrotischem Syndrom. Bei kombiniertem IgG1 und IgG3-Mangel sind schwerwiegende Infekte, häufig mit obstruktiver, teilweise mit Bronchiektasenbildung einhergehende Lungenerkrankung möglich.
IgG2 Die Reaktion auf Kohlenhydratantigene (Streptokokkenprotein A, Pneumokokken, Kapselpolysaccharide) basiert überwiegend auf IgG2. Bei einem Mangel treten gehäuft Infektionen mit bekapselten Bakterien der oberen und tiefen Atemwege auf. Autoimmunerkrankungen und Autoimmunthrombozytopenie sind häufiger. Bei Kindern sind kombinierte IgG2/IgG4-Mangelsyndrome beschrieben. 20 % der Patienten mit IgA-Mangel sind auch vom IgG2-Mangel betroffen. Beim IgG2-Mangel kann eine gestörte IFN gamma-Synthese ursächlich sein.
IgG3 enthält neben Antikörpern gegen bakterielle Proteine auch virusneutralisierende Immunglobuline. Bei Mangel treten rezidivierende Infekte der oberen Luftwege, Asthma bronchiale und Durchfälle gehäuft auf.
IgG4 Der isolierte Mangel ist häufig ohne klinische Relevanz (6% der Gesunden sind betroffen). Bei Bronchiektasen ist ein Mangel an IgG4 häufig. Die protektive Rolle des IgG4 bei Allergien beruht auf der Fähigkeit, auf Mastzellen zu binden und somit das spezifische IgE zu blockieren. Daher erscheint es gerechtfertigt, die Bildung spezifischer IgG4-Antikörper (insbesondere Hausstaub, Insektengigt und Pollen) als Maß für den Erfolg einer spezifischen Immuntherapie (Hyposensibilisierung) zu verwenden.
Nun zeigte ein Team um Pascal Irrgang vom Institut für klinische und molekulare Virologie am Universitätsklinikum Erlangen, dass einige Monate nach der zweiten Impfung die Population an nicht entzündlichem IgG4 auf Kosten der entzündungsfördernden Unterklassen deutlich größer geworden war. Dieser Klassenwechsel verstärkte sich noch nach einer dritten mRNA-Impfung und/oder nach einer Durchbruchinfektionen.
Die Spike-spezifische IgG4-Antikörper-Fraktion stieg im Durchschnitt von 0,04 Prozent kurz nach der zweiten Impfung auf 19,27 Prozent spät nach der dritten Impfung.
Im Einzelnen stieg der IgG4-Anteil von 0,04 Prozent unmittelbar nach der zweiten Impfdosis über 4,82 Prozent im Rahmen der Folgeuntersuchung nach 210 Tagen, über 13,91 Prozent unmittelbar nach der dritten Impfung bis auf 19,27 Prozent bei der Folgeuntersuchung 180 Tage noch der dritten Impfung.
Diese Induktion von IgG4-Antikörpern wurde nach homologer oder heterologer SARS-CoV-2-Impfung mit adenoviralen Vektoren nicht beobachtet. Diese Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden kürzlich im Fachjournal »Science Immunology«.
Quelle auszugsweise aus der Pharmazeutischen Zeitung vom 02.01.2023.
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Was wäre im Worst Case daraus abzuleiten? Untersucht wurde die Bildung der neutralisierendne AK gegenüber SARS-CoV2 in der Deltavariante und darauf beziehen sich die Ergebnisse. Die IgG4-Subklassen könnten im Verlauf abblassen oder sich bei jedem Corona-Infekt und jeder weiteren Impfung erhöhen. Das führt dann zu einer verminderten neutralisierenden Funktion und zu einem verzögerten und dann verschlimmerten Verlauf. Andererseits kommen diese AK erst dann ins Spiel, wenn die primäre Abwehr der Schleimhautmuzine, der dortigen IgA nach durchlebtem Infekt, das angeborene unspezifsiche Immunsystem versagt haben.
Ob sich diese IgG4 nun spezifisch auf das SARS-CoV2 beziehen oder auch unspezifisch auf andere RNA-Virus-Immunreaktionen eine Auswirkung haben und dann schlimmere Verläufe bei Grippe oder RSV nach sich ziehen, wie wir es ja momentan n den Real Life-Daten sehen. oder ob diese Effekte vielleicht nur der langen Entbehrung des subklinischen Kontaktes zu den Kommensalen wegen des konsequenten FFP2-Masketragens (use it or loose it) anzulasten sind, müsste wissenschaftlich analysiert werden. |
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Mitochondriendiagnostik und Ursachensuche nach dem Erreger über Jahre hinweg bei chronisch unterschwelligem Krankheitsgefühl, negativen Rachenabstrichen und Arbeitsfähigkeit mit latenter ME/CFS-Symptomatik.
NK-Tumorkillingtest mit rechts jeweils der Vorbefund und mittig-links das aktuelle Ergebnis. Es war mit der NK-Zell-Stimulationstherapie ein guter Ausgangsbefund, oben rechts erreicht worden, der in der Kontrolle nach Therapiepause und erneuten Beschwerden, wieder abgefallen war und sich über die Zeit im Rahmen der Stimulationstherapie wieder einfangen ließ.
In der anfänglichen Corona-Masken-Zeit und deutlichen Kontaktbeschränkung zu den üblichen Krankheitserregern, ging es dem Patienten gut. Die Coronaimpfungen sind dem Patienten gut bekommen, bis zur dritten Impfung war er überraschend gesund und leistungsfähig. So hielt der Erfolg der NK-Zell-Stimulation auch noch bis zum 21.04.2022 an. |
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Ein am 15.01.2020 durchgeführter BHI (Bioenergetischer Gesundheitsindex) der CD8-T-Zellen, zeigte im gewaschenen Zustand, also den klassischen Laborbedingungen, die linke Spalte, eine recht gute mitochondriale Energiegewinnung mit leichter Bevorzugung der Glykolyse, also die Energiegewinnung, die bei der Infektabwehr gewählt wird. Die maximale Sauerstoffverbrauchsrate lag zwar nur bei 105,86 pmol/min und mehr als 300 pmol/min sind gefordert, aber damit kommt man eigentlich ganz gut durchs Leben. Als dann 10% Plasma (in dem Befund fälschlich als Serum angegeben) zu dem Test hinzugefügt werden und damit die Realität des Patienten in das Testszenario implementiert wird, bricht der BHI auf „Null“ ein. Die glykolytische Leistung fällt von 530,88% auf 157,78% ab und die mitochondriale Leistung fällt von 391,26% auf 54,07% ab. Damit ist die Stoffwechsellage stark glykolytisch, von der absoluten Menge aber absolut zu schwach. Die maximale Sauerstoffverbrauchsrate fällt von 105,86 pmol/min auf 3,30 pmol/min.
In dem Plasma muss also etwas sein, dass die Mitochondrien der Immunzellen stark beeinträchtigt und die schon im gewaschenen Zustand bevorzugte glykolytische Leistung läßt eine Auseinandersetzung mit Viren, intrazellulären Erregern oder Tumorzellen vermuten. |
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Am 13.04.2022 wurde ein Zytokinstatus erhoben, der bis auf ein Interferon y, welches das Leitzytokin der TH-1-Antwort ist und das unter der Nachweisgrenze lag, lediglich IL-8 und CCL5, der Rantes-Wert, sowie IL13 als auffällig erhöht gemessen.
IL13 IL-13 ist als Botenstoff an Prozessen des Immunsystems beteiligt, insbesondere an der Auslösung allergischer Reaktionen. So steht IL-13 im Verdacht, der Hauptmediator für die Auslösung von Asthmaanfällen zu sein. (Hier könnte es in Synergie zum Rantes-Wert bei der Urticaria stehen.) Auf Zellebene ist IL-13 dabei ein Mediator der humoralen Immunreaktion (Antikörperproduktion durch B-Zellen). (Dieses könnte gerade bei Impfungen, die auf die Antikörperbildung abzielen eine Folge der Impfung sein.) Dabei wird es von TH2-Helfer-Zellen produziert und stimuliert die Differenzierung von B-Lymphozyten. Interleukin-13 inhibiert darüber hinaus die Aktivierung von Makrophagen (hier gibt es proentzündliche M1- und antientzündliche M2-Makrophagen) und induziert Matrix-Metallo-Proteinasen des Respirationstrakts. (Diese Matrix-Metalloproteinasen können sich positiv für die Wundheilung und das Remoddeling nach einem Herzinfarkt einsetzen, aber auch die Ausbreitung bösartiger Tumore in gesundes Gewebe unterstützen oder bei der rheumatischen Arthritis den Knorpelabbau steigern) Quelle: flexikon.doccheck.com/de/Interleukin-13 IL8 wird laut Prof. Dr. Scheibenogen eher beim POTS bei PostCoV erhöht gesehen und nicht primär bei MECFS. IL-8 liegt präformiert in den neutrophilen Granulozyten vor, den Zellen, die an der vordersten Front der angeborenen Immunabwehr unterwegs sind. DOI: 10.1002/jlb.60.2.253 Dieses zeigt sich auch als besonders bedeutsam bei den aktuell häufigen RSV-Infekten (Respiratory Syncytial Virus). „Die Stimulierung menschlicher PMN mit gereinigtem RSV-G-Protein, einem Hauptkapsidprotein, in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 2,5 Mikrogramm/5 x 10(5) PMN führte zu einer erhöhten IL-8-Freisetzung aus menschlicher PMN, jedoch zu einer deutlich geringeren Grad im Vergleich zum intakten RSV. Eine RSV-G-Protein-Konzentration über 1 Mikrogramm hemmte die RSV-induzierte IL-8-Freisetzung um bis zu 90 %.“ DOI: 10.1002/jlb.60.2.253
Unterschiedliche Zytokinproduktionsprofile definieren die Effektorfunktionen sowohl von Helfer- als auch von regulatorischen T-Zellen. Vor kurzem haben wir neue zytotoxische regulatorische T (Treg)-Zelllinien, HOZOT, etabliert, die als IL-10-produzierende T-Zellen charakterisiert wurden. In dieser Studie haben wir HOZOT weiter charakterisiert, indem wir umfassende Analysen der von HOZOTs produzierten Zytokine durchgeführt haben, um ein charakteristisches Zytokinprofil zu identifizieren. Unter Verwendung von DNA-Mikroarrays verglichen wir die Genexpressionsprofile von HOZOT-4, einer repräsentativen HOZOT-Zelllinie, unter drei verschiedenen Bedingungen. Sieben Gene, darunter IL-8, IL-10, IL-13, MIP-1alpha und MIP-1beta, wurden als induzierbare Zytokine identifiziert, wenn sie mit Stromazellen oder Anti-CD3/CD28-Antikörpern stimuliert wurden. Siehe hierzu beim Functional Sensitivity-Test, der über die Stimulation der CD3 und CD28-Rezeptoren aktiviert wird.
Zwölf Gene, darunter IL-2, IL-3, IL-4, IL-22, CCL1 und Lymphotaktin, wurden als auf Antikörperstimulation ansprechend, aber nicht auf Stromazellen ansprechend kategorisiert. Drei Gene, IL-32, RANTES und CCL23, wurden unabhängig von der Stimulationsbedingung konstitutiv exprimiert. Unter diesen Zytokinen konzentrierten wir uns für weitere Studien auf zwei Chemokine, IL-8 und RANTES, und stellten fest, dass nur HOZOT beide in beträchtlichen Mengen produzierte, während andere T-Zell-Untergruppen, einschließlich Tregs und Helfer-T-Zellen, dies nicht taten. Kinetische und Hemmungsexperimente zeigten gegensätzliche Eigenschaften der beiden Chemokine. IL-8 wurde nur nach Stimulation induziert, während RANTES-mRNA und -Protein sogar vor der Stimulation in hohen Konzentrationen akkumuliert wurden. Interessanterweise wurde IL-8-mRNA durch Cycloheximidbehandlung induziert und RANTES zeigte eine reduzierte mRNA, aber eine erhöhte Proteinexpression durch Antikörperstimulation. Das einzigartige Zytokin-Signaturprofil, bestehend aus Th1-, Th2- und zytolytischen T-Zell-Zytokinen sowie Treg-Zytokinen, spiegelt die multifunktionale Natur von HOZOT wider. Insbesondere die doppelte Produktion von IL-8 und RANTES durch unterschiedliche Mechanismen ist ein Markenzeichen von HOZOT. DOI: 10.1016/j.molimm.2009.07.023
In dem Querschnitt der Patienten meiner Praxis, die gegen Corona geimpft sind oder Corona durchlebt haben oder beides, sehe ich gehäuft IL8 und Rantes-Wert erhöht. Rantes steht auch in Beziehung zu Endothelschäden und spontaner Urticaria. doi.org/10.1159/000354922 Ein Längsschnitt-COVID-19-Profiling assoziiert IL-1RA und IL-10 mit der Schwere der Erkrankung und RANTES mit einer leichten Erkrankung, wenn man es in der ersten Woche der Infektion analysiert. doi.org/10.1172/jci.insight.139834 Wir haben aber keine Daten zu der Zeit danach.
Eine Kombination des fehlenden Interferon-y als Leitzytokin der TH-1-Antwort gegen z.B. Virus- oder Tumorbefall und erhöhte Werte für IL8, CCL5/Rantes und IL13 sprechen eher für eine TH-2-lastige Immunitätslage, die Hinweise auf Endothelschäden und Veranlagungen zu Urticaria oder allergischem Asthma, aber auch vermehrter Antikörperbildung. |
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Eine PCR-Analyse des Vollblutes am 13.12.2022 auf Herpesviren und intrazelluläre Erreger als Ursache der ME/CFS-Symptomatik, aber auch des Hustenreizes mit normalem Auskultationsbefund und unterschwellig grippigem Gefühl, zeigte dann ein erstaunliches Ergebnis: Coxiella spp., Ehrlichia sp. und Ricketsia spp.
Ehrlichien gehören zu den Ricketsien und aus denen haben sich entwicklungsgeschichtlich die Mitochondrien entwickelt. Coxiellen, die Erreger des Q-Fiebers, gehören zu den meldepflichtigen Erkrankungen.
Da eine Ehrlichiose nur durch eine relativ unspezifische Symptomatik gekennzeichnet ist, muss differenzialdiagnostisch eine Vielzahl von Erkrankungen erwogen werden, wie zum Beispiel die Lyme-Borreliose, Q-Fieber, Leptospirose, Tularämie, Rocky Mountain Spotted Fever, Brucellose, Rückfallfieber, Babesiose, Typhus, Paratyphus, virale Infektionen (zum Beispiel FSME, Influenza), Autoimmunerkrankungen und Leukämien.
Verschiedene Rickettsien-Infektionen verursachen häufig ähnliche Symptome: Fieber Starke Kopfschmerzen Ein spezifischer Ausschlag Ein allgemeines Krankheitsgefühl (Malaise) |
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Intrazellulär und intramitochondrial erhöhtes Phenylalanin bei ME/CFS-Patienten – gibt es einen therapeutischen Ansatz? |
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Intrazellulär und intramitochondrial erhöhtes Phenylalanin bei ME/CFS-Patienten – gibt es einen therapeutischen Ansatz?
Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), auch myalgische Enzephalomyelitis (ME) genannt, ist eine schwächende Erkrankung, die durch körperliche und geistige Erschöpfung gekennzeichnet ist. Mitochondriale und energetische Dysfunktion wurde bei CFS-Patienten aufgrund einer charakteristischen Beziehung zu Müdigkeit untersucht; es wurde jedoch noch keine konsistente Schlussfolgerung erzielt.
Einzelzell-Raman-Spektren (SCRS) sind markierungsfreie biochemische Profile, die auf phänotypische Fingerabdrücke einzelner Zellen hinweisen.
In dieser Studie wandten wir einen neuen Ansatz mit Einzelzell-Raman-Mikrospektroskopie (SCRM) an, um ρ0-Zellen, denen mitochondriale DNA (mtDNA) fehlt, und periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) von CFS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen.
Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass mit Phenylalanin assoziierte Raman-Banden in ρ0-Zellen und PBMCs von CFS-Patienten signifikant höher waren als die des Wildtyp-Modells und der gesunden Kontrollen.
Da ähnliche Veränderungen im ρ0-Zellmodell mit einem bekannten Mangel in der mitochondrialen Atmungskette sowie bei CFS-Patienten beobachtet wurden, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass der Anstieg des zellulären Phenylalanins mit einer mitochondrialen/energetischen Dysfunktion in beiden Systemen zusammenhängen könnte.
Interessanterweise kann Phenylalanin als potenzieller Biomarker für die Diagnose von CFS durch SCRM verwendet werden. Ein maschinelles Lernklassifizierungsmodell erreichte eine Genauigkeitsrate von 98 % und ordnete Raman-Spektren korrekt entweder der CFS-Gruppe oder der Kontrollgruppe zu. SCRM in Kombination mit einem maschinellen Lernalgorithmus hat daher das Potenzial, ein Diagnosetool für CFS zu werden. Übersetzung des im Bild zu sehenden Originaltextes DOI: doi.org/10.1039/C8AN01437J
Nun kenne ich noch kein Labor, in das man Blut für eine Untersuchung einschicken kann, aber was noch nicht ist, kann ja noch werden.
Gibt es therapeutische Überlegungen? Aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin kann Tyrosin entstehen, das die Ausgangssubstanz für Schilddrüsenhormon, Melanin, CoQ10 und Dopamin ist. Aus Dopamin entstehen dann Noradrenalin und Adrenalin. Kofaktoren dieses Vorgangs sind Vitamin C, Vitamin B6, Kupfer, Magnesium und Folat.
Somit wäre in Kenntnis dieser Zusammenhänge eine Diät einzuhalten, die arm an Phenylalanin ist und bei der auf eine ausreichende Versorgung mit Tyrosin und anderen Kofaktoren geachtet werden muss. Gemäß einer laborchemischen Bestands- und im Verlauf auch Bedarfsanalyse läßt sich das individuell steuern.
Oftmals findet man bei diesen Patienten auch agAAK gegen GCPR und diese GCPR (G-Protein gekoppelte Rezeptoren) sind auch die die Zielstrukturen der Katecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Deren Menge kann man im 24-Stunden-Sammelurin als einen verlässlichen Mittelwert erfassen.
Die Mitochondrienfunktion ist natürlich viel komplexer aufgestellt und hat unzählig weitere Einflußgrößen. Die mitochondrialen Mikronährstoffe zu erfassen und zu optimieren, ist hierbei noch die einfachste, aber auch essentielle Herangehensweise.
Ein zweiter und wichtiger Schritt ist stets der Ausschluss von persistierenden Infektionen. Gerade bei ME/CFS-Pateinten oder auch bei LongCovid- oder PostVac-Patienten werden Reaktivierungen älterer Infektionen beschrieben. Deren Verursacher halten sich überwiegend intrazellulär auf und die bisherige Herangehensweise orientiert sich an Rückmeldungen des Immunsystems im LTT bei Antigenpräsentation oder in Antikörpertitern. Mitunter behandelt man dann antiviral oder auch antibiotisch und sieht dann im LTT (Lymphozytentransformationstest) eine Reaktionsverminderung. Diese Therapien wirken aber auch stets antientzündlich und nebenwirken oft auch negativ auf die mitochondriale Funktion von Immunzellen. Eine dann verminderte Reaktion in der Negativprobe und Positivprobe korreliert dann mit dem Abfall der speziellen Immunreaktion. Andererseits wünscht man sich eine hohe LTT-Wertigkeit gegen Krankheitserreger, denn dann werden diese intrazellulär vorhandenen Erreger nebst Zelle abgetötet, die CD8-T-Zellantwort. Richtet sich die Reaktion dagegen z.B. gegen Zahnmaterialien oder Prothesen, will man das auf gar keinen Fall haben.
Schaut man dagegen in einer besonders großen Vollblutanalyse, deren Zellen dann aufgelöst werden,mittels PCR nach den Krankheitserregern, so ist ein dann positives Ergebnis mit einer Erregerpersistenz und chronischen Infektion bewiesen. Ein negatives Ergebnis schließt eine aktive Infektion nicht zu einhundert Prozent aus, relativert aber einen stets erhöhten Wert im LTT nachhaltig. Hierzu ein Beispiel:
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Mitochondriale Dysfunktion und Mitochondrienmasse bei Gesunden und bei ME/CFS-Patienten |
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Mitochondriale Dysfunktion und Mitochondrienmasse bei Gesunden und bei ME/CFS-Patienten
Regelmäßige Leser meiner Newsletter kennen meine Ausführungen zu den Mitochondrien in Textform oder in der Videoform. Vorweg muss klar sein, dass eine eingeschränkte Mitochondrienfunktion in der PBMC oder CD8-Zellen oder Monotzyten oder Thrombozyten leider keiner exakten Symptomatik zugeordnet werden kann. In den einzelnen Gewebetypen kann die Situation besser oder schlechter sein. Dennoch bieten diese Messparameter einen Anhalt für die Fähigkeit der Energiebereitstellung und hinsichtlich akuter oder auch chronisch aktiver Immunreaktionen, die auch zu einer Erschöpfung der Immunzellen führen können. Der vorherige Artikel, insbesondere die Abschlussverlinkung zeigt die Bedeutung von Phenylalanin und seiner Metaboliten im Rahmen der oxidativen mitochondrialen Belastung an. Dieses scheint nun für ME/CFS-Symptomatik eine besondere Bedeutung zu haben und sich auch muskulär auszuwirken.
In dem BHI des zweiten Artikels des heutigen Newsletters sehen Sie die hier in dieser Studie aufgeführten Parameter und anders als in der Studie, habe ich als individuelle Kontrolle auch die Messung unter Hinzugabe des Plasmas angefordert. So sehen Sie in Abweichung zu der Studie, dass die echten Ergebnisse noch viel schlechter aussehen. Trotzdem sind die Patienten nicht auf der Intensivstation.
„Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) wurde mit Anomalien der mitochondrialen Funktion in Verbindung gebracht. In dieser Studie haben wir frühere bioenergetische Daten in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) unter Verwendung neuer Techniken analysiert, um die Unterschiede zwischen ME/CFS und gesunden Kontrollkohorten weiter aufzuklären. Wir haben unsere ME/CFS-Kohorte in zwei einzelne Kohorten stratifiziert, die mäßig und schwer betroffene Patienten repräsentieren, um festzustellen, ob die Schwere der Erkrankung mit der bioenergetischen Funktion in PBMCs assoziiert ist.
Beide ME/CFS-Kohorten zeigten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte eine reduzierte Mitochondrienfunktion. Dies zeigt, dass der Schweregrad der Erkrankung nicht mit der mitochondrialen Funktion korreliert und selbst diejenigen mit einer moderaten Form der Erkrankung Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion aufweisen.
Gleichungen, die von einer anderen Forschungsgruppe entwickelt wurden, haben es uns ermöglicht, ATP-gebundene Atemfrequenzen und glykolytische Parameter zu berechnen. Parameter der glykolytischen Funktion wurden unter Berücksichtigung der respiratorischen Ansäuerung berechnet. Dies zeigte, dass schwer betroffene ME/CFS-Patienten höhere Raten der respiratorischen Ansäuerung aufweisen und zeigte, wie wichtig es ist, die respiratorische Ansäuerung bei der Berechnung von Parametern der glykolytischen Funktion zu berücksichtigen. Die Analyse der zuvor veröffentlichten Daten zur Glykolyse zeigte nach Berücksichtigung der respiratorischen Ansäuerung, dass schwer betroffene Patienten im Vergleich zu mäßig betroffenen Patienten und gesunden Kontrollpersonen eine verringerte Glykolyse aufweisen. Die Raten der ATP-gebundenen Atmung wurden ebenfalls berechnet und es wurde gezeigt, dass sie in beiden ME/CFS-Kohorten niedriger waren. Diese Studie zeigt, dass schwer betroffene Patienten mitochondriale und glykolytische Beeinträchtigungen aufweisen, was sie von mittelschwer betroffenen Patienten unterscheidet, die nur eine mitochondriale Beeinträchtigung aufweisen. Dies könnte erklären, warum diese Patienten einen schwereren Phänotyp aufweisen.“ doi.org/10.1371/journal.pone.0231136
Diese Studie weist nicht die Mitochondrienmasse aus. Ich sehe ich in meinem Pateintenclientel mitunter eine andere Form der Kompensation, nämlich in der Spitze bisher eine Vervierfachung der üblichen maximalen Mitochondrienmasse nach dem Motto „Vieler Hände – schnelles Ende“, also Erledigung der Aufgaben.
Da ich die kapilläre BGA einsetze, sehe ich häufig diese repiratorische Ansäuerung, also das Abatmen von Kohlendioxid, einen verminderten Base excess und des öfteren auch niedriges ionisiertes Calcium, welches dann zu Gefäßspasmen im Endstrombereich bei scheinbar optimaler Sauerstoffversorgung des Gesamtorganismus führt.
Die Verminderung der Glykolyse sehen Sie in dem Beispiel des zweiten Artikels insbesondere nach Hinzugabe des Plasmas: Die glykolytische Leistung fällt von 530,88% auf 157,78% ab und die mitochondriale Leistung fällt von 391,26% auf 54,07% ab. Damit ist die Stoffwechsellage stark glykolytisch, von der absoluten Menge aber absolut zu schwach. Die maximale Sauerstoffverbrauchsrate fällt von 105,86 pmol/min auf 3,30 pmol/min. In unserem Fall haben wir dafür aber auch noch eine weitergehende Erklärung mit dem Nachweis de rMikroorganismen mittels PCR im Vollblut.
Leider sehen die Versicherungen diese Messungen als nicht leitliniengerecht an und verweigern in mehr als 50% der Fälle die Erstattung bzw. fordern plötzlich die Entbindung von der Schweigepflicht und wollen dann allles wissen.
Folgende Studie beschreibt eine Reihe von Paramtern, die zusätzlich bei der Interpretation der Ergebnisse zu berücksichtigen sind.
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3. Diskussion In dieser Studie untersuchten wir die Seepferdchen-basierten CSA-Parameter in PBMCs und potenzielle Faktoren, die die Ergebnisse der CSA-Parameter beeinflussen könnten, einschließlich der PBMC-Isolierungsmethode, des Alters, der saisonalen Schwankungen und des Geschlechts des Individuums. Diese Studie zeigte, dass das PBMC-Isolierungsverfahren durch negative Selektion unter Verwendung des Robosep TM-S-System ist der beste Ansatz zur Messung von CSA-Parametern. Die Probleme mit der OptiPrep-PBMC-Isolierungsmethode können auf die Aktivierung von Opti-isolierten PBMCs, das Vorhandensein von Verunreinigungen und/oder technischen Inkonsistenzen zurückzuführen sein. Das Vorhandensein von Blutplättchen in Opti-isolierten PBMCs, aber nicht in Robo-isolierten PBMCs bei Verwendung des Sysmex-Hämoanalyzer-Assays bestätigt das Problem der Verunreinigungen im Fall von Opti-isolierten PBMCs weiter. Darüber hinaus zeigt die normale RQ-Datenverteilung in Robo-isolierten PBMCs gemäß dem Shapiro-Wilk-Test (W ≈ 1), nicht jedoch im Fall von Opti-isolierten PBMCs (Shapiro-Wilk 0,71 bis 0,76), die technischen Inkonsistenzen in diesem Fall des OptiPrep-Verfahrens zur PBMC-Isolierung. Neben der PBMC-Isolierungsmethode, Alter, Die wichtigsten CSA-Parameter, die von diesen Faktoren beeinflusst wurden, waren die maximale Atmung (einschließlich Reservekapazität) und die extrazelluläre Ansäuerung. Parameter wie Protonenleck, nicht-mitochondriale Atmung und Kopplungseffizienz zeigten keine oder nur schwache Unterschiede. Dennoch muss betont werden, dass das Protonenleck ein besonders nützlicher Parameter ist, da einige Patienten abnormal hohe oder sehr niedrige Protonenlecks zeigten. Das Protonenleck ist auch ein Indikator für die metabolische Fitness, wie unsere Beobachtung bestätigt, dass das Protonenleck in warmen Jahreszeiten viel höher war als in kalten Jahreszeiten. Dies macht das Protonenlecken zu einem sehr flüchtigen Parameter. Der Grund für dieses Phänomen könnte in der Natur des Protonenlecks liegen.38 ]. Dasselbe gilt für die nicht-mitochondriale Atmung. Bei PBMCs ist die nicht-mitochondriale Atmung das Ergebnis der Zelloberflächenatmung, die mit der normalen PBMC-Funktion zusammenhängt [ 39 , 40 ]. Eine höhere nicht-mitochondriale Atmung könnte ein Indikator für die Aktivierung von Immunzellen und damit wiederum ein Indikator für Entzündungen oder zellulären Stress sein.
Unsere Studie zeigte auch, dass einige der wichtigsten CSA-Parameter wie Reservekapazität, extrazelluläre Ansäuerung und mitochondriale Atmung mit dem Alter zunehmen. Dieses Phänomen lässt sich folgendermaßen erklären: Mit zunehmendem Alter verlangsamt sich der Stoffwechsel und somit wird im Vergleich zu jüngeren Menschen weniger ATP verbraucht [ 31 , 32 ]. Dennoch wird mehr ATP für Mechanismen verbraucht, die altersbedingten Veränderungen innerhalb der Zelle entgegenwirken, wie z. B. einer erhöhten ROS-Bildung, und die Qualität der Mitochondrien nimmt ab [ 31]. Infolgedessen wird ATP verstärkt über nicht-mitochondriale Mechanismen wie anaerobe Glykolyse erzeugt, was zu einer erhöhten Laktatbildung führt. Dies führt weiter zu einem Überangebot an Reduktionsäquivalenten. Durch die Anwendung von FCCP auf die Zellen stehen genügend Reduktionsäquivalente zur Verfügung und somit ist die mitochondriale Atmung in Form von maximaler Atmung und Reservekapazität höher.
In dieser Studie nahm die mitochondriale Atmung von kälteren zu wärmeren Monaten zu, aber die extrazelluläre Ansäuerung nahm ab. Die gegenteiligen Ergebnisse wurden beobachtet, als wärmere Perioden in kältere Monate verschoben wurden. Die Tendenz zur Erhöhung der maximalen Atmung und der Reservekapazität im Sommer weist darauf hin, dass beide Parameter mit dem menschlichen Wohlbefinden zusammenhängen.
Die beste körperliche Leistungsfähigkeit wurde laut Bericht von Dhahbi et al. im Herbst festgestellt [ 34 ]. Die Studie von Dhahbi et al. wurde in Tunesien durchgeführt, wo das Wetter im Vergleich zu Deutschland oft wärmer ist. Die freie Kapazität in Opti-isolierten PBMCs war von Juli bis Oktober nahezu konstant und fiel dann von November bis März.
Dies steht im Einklang mit der zuvor gemachten Beobachtung bezüglich saisonaler Schwankungen des Vitamin-D-Spiegels [41 ]. Andere Autoren haben argumentiert, dass es das ganze Jahr über eine metabolische Uhr geben könnte (circannual rhythms), insbesondere in kälteren und dunkleren Ländern [ 42 ]. Darüber hinaus wird die körperliche Aktivität in kälteren Jahreszeiten reduziert [ 43 ], was als eine Verringerung der mitochondrialen Funktion angesehen wird [ 31 ].
Darüber hinaus sind PBMCs in kälteren Jahreszeiten oft mit Infektionen und anderen metabolischen Veränderungen konfrontiert [ 33 , 41]. Dies führt zu einem höheren ATP-Verbrauch und der ATP-Spiegel sinkt. Aufgrund der geringeren ATP-Menge werden mehr Reduktionsäquivalente direkt zur ATP-Bildung verwendet. Dies führt zu einem geringeren Angebot an Reduktionsäquivalenten, das durch zusätzliche Mechanismen, wie anaerobe Glykolyse, kompensiert wird und die Versäuerung zunimmt. In wärmeren Perioden haben PBMCs jedoch keine Probleme wie in kälteren Monaten. Daher ist der Pool an Reduktionsäquivalenten ausreichend und für die mitochondriale Atmung, insbesondere die maximale Atmung, verfügbar. Diese Ergebnisse werden durch die Tatsache gestützt, dass die Basalatmung in Opti- und Robo-isolierten PBMCs in kälteren Monaten höher war, was auf die dauerhafte Verwendung von Reduktionsäquivalenten hinweist. Im Gegensatz dazu waren alle anderen Atmungsparameter, einschließlich der maximalen Atmung und der Reservekapazität, in den kälteren Monaten niedriger. In dieser Studie beobachteten wir auch, dass Frauen tendenziell eine geringere extrazelluläre Ansäuerung aufweisen als Männer, mit dem größten Unterschied im späten Erwachsenenalter (60 bis 70 Jahre). Außerdem zeigten alte Frauen eine höhere relative Reservekapazität als alte Männer. Diese Beobachtungen implizieren, dass die geringere extrazelluläre Ansäuerung und höhere Reservekapazität bei Frauen der Grund dafür sein könnte, dass Frauen eine höhere Lebenserwartung haben als Männer [ 36], und diese Parameter könnten als potenzielle Indikatoren für Langlebigkeit angesehen werden. Ein früherer Bericht zeigte, dass Frauen vor der Menopause im Vergleich zu Männern einen geringeren oxidativen Stress zu haben schienen. Ein Grund für diesen offensichtlichen Geschlechterunterschied könnten die antioxidativen Eigenschaften von Östrogen sein. Darüber hinaus können auch die antioxidativen Enzymaktivitätsspiegel, NADPH-Oxidasespiegel (insbesondere p47- und Nox-Spiegel) und Angiotensin II eine wichtige Rolle spielen [ 35 ]. Die Einschränkung dieser Studie ist das Fehlen einer Analyse der molekularen Mechanismen von zellulärem Stress. Die Ergebnisse dieser deskriptiven Studie werden jedoch durch die Bewertung einer Vielzahl von zellulären Stressparametern im Zusammenhang mit der mitochondrialen Atmung und der extrazellulären Ansäuerung untermauert. doi.org/10.3390/ijms232113118 |
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Natürliche Killerzellen haben innerhalb der ersten 48 Stunden der Infektion eine Aufgabe und werden dann durch Virusproteine passiv gestellt.
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Angesichts dieser Studienergebnisse erkennen wir, dass es wichtig ist,
- nicht chronisch zu erkranken, denn dann erschöpft sich das Immunsystem.
- die Funktionsfähigkeit der NK-Zellen stets optimiert zu sehen, also alle Mikronährstoffe und unnötige Ferroptosemechanismen zu reduzieren. Hierzu gibt es Artikel mit den PRMs und dem MK4 im Newsletterarchiv.
- bei einem Infekt schnell und beherzt mit den ersten Anzeichen eines möglichen Infektes zu therapieren, was ich menien Pateinten ja stets mit dem sogenannten oralen Anti-Infektprogamm in die Briefe schreibe und was mit einem intravenösen Anti-Infektprogramm geboostert werden kann.
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Was weiß man über diese Variante?
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Innerhalb der Omikron-Linie wurden bisher mehr als 650 Untervarianten identifiziert. Viele dieser Varianten sind nur aus phylogenetischer Sicht relevant. Aber einige verdienen besondere Beachtung. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn sie entweder durch eine starke Immunflucht oder durch eine besonders schnelle Verbreitung auffallen. Eine Variante, die beide Eigenschaften aufweist, ist die Omikron-Variante XBB.1.5. Diese breitet sich gerade mit außergewöhnlicher Geschwindigkeit vor allem im Nordosten der USA und im Vereinigten Königreich aus. Da stellt sich die Frage: Was weiß man über diese Variante? XBB ist ein Abkömmling des Omikron-BA.2-Virus. Es wundert vielleicht, dass nicht auch der Name dieser Variante mit einem »B« beginnt. Der Grund liegt darin, dass XBB.1.5 durch Rekombination zweier BA.2-Varianten hervorgegangen ist. Konkret haben hier die beiden Viren BA.2.10.1.1, das auch unter dem Namen BJ.1 bekannt ist, und BA.2.75.3.1.1.1, das auch als BM.1.1.1 firmiert, ihr genetisches Material ausgetauscht.
Dies wird gut in einen Tweet der Virologin Dr. Emma Hodcroft erklärt. |
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Somit deutet das »X« in »XBB« an, dass es sich um eine rekombinante Virusvariante handelt, die durch Austausch der genetischen Information zweier anderer Varianten entstanden ist. XBB.1 wurde dann als erster Nachkomme von XBB identifiziert, und XBB.1.5 ist der fünfte Nachkomme von XBB.1. … Für beide Eigenschaften – Immunflucht und Infektiösität – ist vor allem eine Position im der Rezeptorbindedomäne (RBD) des Spike-Proteins von besonderer Bedeutung. Dies ist die Position 486. In XBB/XBB.1 wurde die Aminosäure Phenylalanin (F) durch die Aminosäure Serin (S) ersetzt (F486S-Mutation). Diese Mutation von TTT (F) —> TCT (S) ist für das Virus wichtig, um einer etablierten Immunität und der Wirksamkeit praktisch aller zugelassenen monoklonalen Antikörper zu entkommen.
Allerdings wird dieser Vorteil dadurch erkauft, dass sich die Affinität zum ACE2-Rezeptor abschwächt. Mit anderen Worten: Das Virus ging einen evolutionären Kompromiss ein, indem es die Immunflucht optimierte, die Infektiosität, die über die ACE2-Affinität entscheidend vermittelt wird, aber schwächte. Dieser Kompromiss wurde nun durch die XBB.1.5-Variante korrigiert. Denn diese Variante trägt an Position 486 die Aminosäure Prolin (F486P-Mutation). Ein solcher Austausch ist in einer einzigen Mutationsrunde evolutionär äußerst selten, denn er erfordert zwei Basensubstitutionen. Das Triplett TTT (F) muss nach CCT (P) geändert werden. Diese Mutation war nur über den Zwischenschritt, der in XBB/XBB.1 realisiert ist, möglich. Als Konsequenz der F486P-Mutation besitzt das XBB.1.5-Virus eine sehr starke Affinität zum ACE2-Rezeptor, es bleiben dabei aber auch die Immunfluchteigenschaften erhalten. Daten dazu wurden jetzt in einen Manuskript publiziert, das ein Autorenteam aus der Gruppe um Professor Dr. Yunlong Cao vom Biomedical Pioneering Innovation Center (BIOPIC) an der Universität Peking auf dem Preprint-Server »Biorxiv« eingestellt hat. … Die Forschenden um Dr. Meredith Davis-Gardner von der Emory University in Atlante testeten die Neutralisierungseffizienz der Auffrischimpfstoffe gegen das Wildtypvirus (WA1/2020) und gegen Primärisolate der Omikron-Subvarianten BA.1, BA.5, BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB unter Verwendung eines In-vitro-Fokusreduktions-Neutralisationstests mit lebendem Virus (FRNT). Tatsächlich war die neutralisierende Aktivität gegenüber der XBB-Untervariante am geringsten.
Auszüge aus der Pharmazeutischen Zeitung vom 04.01.2023 |
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Impfstoff-Myokarditis: Patienten haben vorübergehend ungebundene Spike-Proteine im Blut – Deutsches Ärzteblatt 05.01.2023
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Boston – Die Ursache der impfstoffassoziierten Myokarditis, zu der es in sehr seltenen Fällen nach einer COVID-19-Impfung kommen kann, war bisher völlig unklar. Jetzt haben Forscher im Blut der Patienten Spikeproteine gefunden, die anders als in einer Kontrollgruppe von gesunden Impflingen nicht an Antikörper gebunden waren. Die in Circulation (2023; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061025Circulation) vorgestellten Ergebnisse liefern einen ersten Ansatz zur Erklärung der Impfkomplikation. Nach etwa 1 bis 2 von 100.000 Impfungen mit den modernen mRNA-Vakzinen kommt es zu einer Myokarditis. Betroffen sind junge Menschen und hier vor allem Männer. Sie klagen in den ersten Tagen nach der Impfung über Brustschmerzen, erholen sich jedoch in der Regel nach kurzer Zeit. Die Ursache der Komplikation lag bisher völlig im Dunkeln. Lael Yonker vom Massachusetts General Hospital in Boston und Mitarbeiter haben bei 16 betroffenen Jugendlichen ein ausführliches Immunprofil erstellt. Dabei wurden zunächst keine neuen Erkenntnisse gewonnen. Die Myokarditis ging mit einem Anstieg des Troponins auf median 160 ng/l einher. Auffallend ist auch ein erhöhtes C-reaktives Protein (median 29,75 mg/l), das auf eine Entzündung hinweist. Eine dafür verantwortliche Immunreaktion konnten die Forscher zunächst nicht finden. Es bestanden keine Unterschiede in Antikörperproduktion, Autoantikörpern, T-Zell-Profilen oder früheren Virusexpositionen. Auffällig war dagegen eine erhöhte Konzentration von Spikeproteinen. Diese Proteine werden von den Körperzellen gebildet, die nach der Impfung die mRNA in Proteine umsetzen, was der gewünschte Effekt der Impfung ist. Normalerweise sind diese Proteine im Blut jedoch an Antikörper gebunden. Bei den Patienten lagen sie dagegen in ungebundener Form vor. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061025Circulation
Wir wissen, dass die Impf-mRNA so verändert wurde, dass Sie als körpereigen bewertet wurde. Nur so konnte die körpereigene Abwehr hier schweigen und das Ablesen dulden. So etwa nennt man auch Toleranz – Toleranz gegenüber Viren-RNA. |
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Tierversuchsergebnisse mit dem mRNA-Impfstoff von Moderna im Bericht an die FDA
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Unterversorgung mit Vitalstoffen ist schon vor der Schwangerschaft keine Seltenheit – Welche Folgen haben Strahlenschäden in Spermien?
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Während der Schwangerschaft steigt nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) der Bedarf an bestimmten Nährstoffen zusätzlich an:7-10
- Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE): D-A-CH Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr 2015.
- Nationale Verzehrstudie II. Vit. B1, B12, Folsäure, C, D, Eisen, Zink, Magnesium: % Frauen, die nicht die empfohlene Zufuhr erreichen; 2008.
- Jod: „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS 2012/13): % Frauen im gebärfähigen Alter (Mittelwert der 18-39-Jährigen), die nicht die empfohlene Zufuhr erreichen.
- Schweizer U et al. Selen. Perspectives in Medicines 2014;2:72-78.
In meinen Artikeln beginne ich im Allgemeinen mit der potentiellen Schwangerschaft, also dem ungeschützten Geschlechtsverkehr im gebärfähigen Alter. Unter dem Aspekt der Fertilität und Vererbung sind hier aber auch die Männer mit von der Partie. Dieses zeigt sich an den Spermien speziell bei Strahlenschäden, die dort anders als in den Eizellen, nicht repariert und dann leider vererbt werden.
„Welche Auswirkungen haben Strahlenschäden auf die Nachkommen? Ein Forschungsteam um Professor Dr. Björn Schumacher zeigt im Fadenwurm Caenorhabditis elegans, dass Schäden in Spermien, die durch Strahlung verursacht werden, nicht repariert werden können. Die DNA ist zu dicht in den kleinen Zellköpfen der Spermien verpackt, sodass keine Reparaturen vorgenommen werden können. Bei weiblichen Eizellen dagegen greifen akkurate Reparaturmechanismen und beheben die Schäden. Wenn dort die Schäden zu groß sind und nicht repariert werden, stirbt die Zelle und keine Schäden werden weitervererbt. Wird die Eizelle hingegen mit einem Spermium befruchtet, das durch Strahlung beschädigt wurde, versuchen die Reparaturproteine der mütterlichen Zelle die männliche DNA zu reparieren. Hierzu wird aber ein sehr fehleranfälliger Reparaturmechanismus eingesetzt, der gebrochene Chromosomenstücke rein zufällig zusammensetzt. Die daraus entstehenden Nachkommen tragen nun die Chromosomenschäden weiter und deren Nachkommen wiederum zeigen dann erhebliche Entwicklungsfehler.“ DOI: doi.org/10.1038/s41586-022-05544-w |
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Ursache der anhaltenden Geruchsinnstörung bei Long Covid ist eine anhaltende Enzündung der Riechzellen durch Infiltration mit T-Zellen trotz des Fehlens nachweisbarer SARS-CoV-2-Spiegel.
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Da das Virus fehlt, hilft keine antivirale Therapie. Da es sich um eine anhaltende Infiltration mit zytotoxischen T-Lymphozyten ohne Virusnachweis handelt, muss es sich hier um einen Autoimmunprozess handeln. Diese zytotoxischen T-Zellen töten die Riechzellen allerdings ab. Wenn es keine mehr gibt, kann sich da auch nichts wieder erholen. Eine frühzeitige lokale Immunsuppression mit Cortisonnasenspray wäre eine Option. Studien zu PRP als Nasenspray mit dem Hinweis auf ACRS, das kein Citrat enthält, habe ich bereits in dem Newslettern beschrieben. PRMs und MK4 schützen vor Ferroptose, also dem plötzlichen und unkontrollierten Zelltod, bei dem auch körpereigenes Zellinneres freigesetzt wird und zu Autoimmunprzessen führen kann. Den Schutz der Nasenschleimhaut mit sogenannten Alginat-Nasensprays habe ich zu Beginn der Pandemie gebetsmühlenartig beschrieben. |
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Abtrünnige T-Zellen: Wenn sie erschöpft sind, können krebsbekämpfende T-Zellen die Seiten wechseln
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Im vorherigen Artikel bekämpfen die T-Zellen noch wie gelernt, allerdings in diesem Fall autoimmun un auch nicht im Auftrag des Besitzers.
In diesem Artikel können erschöpfte T-Zellen die Krebsprogression fördern.
Wenn T-Zellen, die wichtigsten Krebsbekämpfungsmittel des Immunsystems, Überstunden machen, um einen Tumor zu bekämpfen, können sie in einen Zustand der Erschöpfung geraten, in dem sie nicht mehr richtig funktionieren. In einer neuen Studie in Nature Immunology berichten Forscher der University of Pittsburgh und des UPMC Hillman Cancer Center, dass die sauerstoffarme Umgebung von Tumoren diese müden T-Zellen dazu veranlassen kann, das Immunsystem zu unterdrücken, anstatt den Krebs zu bekämpfen.
„Wir denken oft in absoluten Kategorien über unser Immunsystem nach: Bestimmte Zelltypen sind ‚gut‘ und andere sind ’schlecht'“, sagte der Hauptautor Greg Delgoffe, Ph.D., außerordentlicher Professor für Immunologie an der Pitt School of Medicine und Direktor des Tumor Microenvironment Center am UPMC Hillman Cancer Center. „Die wichtigste Erkenntnis aus unserer Arbeit ist, dass unser Immunsystem sehr empfindlich auf seine lokale Umgebung reagiert. In der richtigen Umgebung können Zellen, die normalerweise als krebsfeindlich gelten, die Seite wechseln und gegen uns arbeiten.„
Die neue Studie, die von Paolo Vignali, Ph.D., einem Studenten des Pitt Medical Scientist Training Program, geleitet wurde, zeigte auch, dass die Beeinflussung eines niedrigen Sauerstoffgehalts die unterdrückende Wirkung erschöpfter T-Zellen verringert und die Reaktion auf eine Immuntherapie verbessert.
Delgoffe und Vignali erläuterten die Ergebnisse der Studie und wie sie die nächsten Schritte bei der Entwicklung von Therapien beeinflussen könnten. Was sind erschöpfte T-Zellen und welche Rolle spielen sie bei Krebs und anderen Krankheiten? GD: Erschöpfte T-Zellen sind die Soldaten unseres Immunsystems, die ununterbrochen und ohne Pause ihren Kampf gegen den Krebs geführt haben. Unser Immunsystem setzt T-Zellen ein, um abnormale Zellen zu finden und abzutöten, z. B. solche, die krebsartig oder durch Viren infiziert sind, und sie sind darauf ausgelegt, so lange zu kämpfen, bis alle abnormen Zellen entfernt sind. Doch bei Krankheiten wie Krebs, bei denen die Krebszellen mit dem Immunsystem Schritt halten, können die T-Zellen bei ihrer Aufgabe versagen, und die abnormen Zellen bleiben in der Nähe. Da die T-Zellen diese Krebszellen weiter bekämpfen, werden sie in ihrer Arbeit immer schlechter.
PV: Erschöpfte T-Zellen sind eine adaptive Reaktion auf zu viele „Signale“. Diese Signale können aus pathologischen Quellen wie Krebs oder einem Virus stammen, aber auch in gesundem Gewebe entstehen. So finden wir erschöpfte T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen, bei denen das Immunsystem den Wirt unangemessen angreift, und in der Plazenta, wo sich das Immunsystem der Mutter an den wachsenden Fötus anpasst. In diesen Fällen ist die Erschöpfung der T-Zellen eine gute Sache: Sie hilft, unerwünschte Schäden durch aktivierte T-Zellen zu kontrollieren.
Was haben Sie in dieser neuen Studie über erschöpfte T-Zellen gelernt? GD: Da erschöpfte T-Zellen ihre Aufgabe, Krebszellen abzutöten, nicht mehr gut erfüllen, sind sie zum Ziel von immunbasierten Krebstherapien geworden. Die Idee ist, dass sie wieder Krebszellen abtöten, wenn wir sie wiederbeleben können. In unserer Studie haben wir herausgefunden, dass erschöpfte T-Zellen, wenn sie in einen Tumor eindringen, nicht nur ihre eigene Funktion einbüßen, sondern auch ihre Umgebung so verändern, dass sie andere Zellen in ihrer Nähe aktiv abschalten. Mit anderen Worten: Erschöpfte T-Zellen arbeiten nicht nur nicht mehr für uns, sie arbeiten aktiv gegen uns.
PV: Der Gedanke, dass erschöpfte T-Zellen bei Krebs gegen uns arbeiten, eröffnet neue Wege für die Immuntherapie, z. B. die Entwicklung von Behandlungen, die auf den für den Seitenwechsel verantwortlichen Signalweg abzielen, oder die Entwicklung besserer T-Zellen für zellbasierte Therapien. Während sich die Immuntherapie zu Recht darauf konzentriert hat, den Verlust der Anti-Krebs-Funktionen von T-Zellen zu korrigieren, zeigen unsere Bemühungen, dass wir auch potenzielle neue Verhaltensweisen dieser Zellen untersuchen sollten.
Waren Sie von einem der Ergebnisse überrascht? GD: Erschöpfte T-Zellen weisen viele Ähnlichkeiten mit regulatorischen T-Zellen auf, einer Art von T-Zellen, die dem Immunsystem helfen, sich selbst zu kontrollieren, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Wir fanden heraus, dass erschöpfte T-Zellen funktionell die regulatorischen T-Zellen nachahmen, indem sie das Immunsystem unterdrücken. Wir hatten einige Hinweise auf diesen Befund, so dass er nicht allzu überraschend war. Wir waren jedoch überrascht, dass die immunsuppressive Funktion erschöpfter T-Zellen an die Umgebung gebunden ist, in der wir sie untersucht haben. Kurz gesagt, wir fanden heraus, dass aggressivere Tumore dazu neigten, mehr immunsuppressive erschöpfte T-Zellen zu haben, während Tumore, die langsamer wachsen, erschöpfte T-Zellen hatten, die einfach weniger funktionell waren – aber nicht unterdrückend.
Was sagen Ihre Ergebnisse über Therapien aus, die auf erschöpfte T-Zellen abzielen? GD: Die Beobachtung, dass die lokale Tumorumgebung darüber entscheidet, ob erschöpfte T-Zellen immunsuppressiv sind oder nicht, war ein Anhaltspunkt. Sie sagte uns, dass, wenn wir die lokale Umgebung umprogrammieren oder modulieren könnten, die unterdrückende Natur dieser Zellen vielleicht umgekehrt werden könnte. Und das war tatsächlich der Fall: Wir setzten Medikamente ein, die nicht speziell auf T-Zellen abzielen, sondern das Schlachtfeld, auf dem sie kämpfen, verändern, indem sie auf die Gefäße und den Stoffwechsel des Tumors einwirken. Wir stellten fest, dass die Schaffung günstigerer Bedingungen ausreichte, um die erschöpften T-Zellen in den behandelten Tumoren dazu zu bringen, ihre entzündungshemmenden Funktionen zu zügeln, was das Ansprechen des Tumors auf verschiedene immunbasierte Krebstherapien verbesserte.
PV: Die Erkenntnis, dass wir die entzündungshemmenden Funktionen in erschöpften T-Zellen umkehren konnten, ist besonders aufregend. Viele große, ausgefeilte Studien haben uns gelehrt, dass die meisten Eigenschaften erschöpfter T-Zellen irreversibel sind – sie bleiben als schlechte Tumorkiller stecken. Der Kampf zwischen dem Immunsystem und dem Krebs ist jedoch ein heikler Balanceakt. Unsere Daten zeigen, dass wir das Schlachtfeld anvisieren und das Gleichgewicht zugunsten der Immunzellen verschieben können, selbst bei großen aggressiven Tumoren.
Was sind die nächsten Schritte für diese Forschung? GD: Wir führen derzeit in Pittsburgh mehrere klinische Studien durch, bei denen diese umweltmodulierenden Medikamente bei Krebspatienten eingesetzt werden. Die nächste große Frage wird sein, ob wir den immunsuppressiven Charakter der erschöpften T-Zellen bei diesen Patienten umkehren können. Wir sind auch an der Entwicklung von Medikamenten interessiert, die direkt auf den unterdrückenden Charakter der T-Zellen bei Patienten abzielen. Neben Krebs treten erschöpfte T-Zellen auch bei chronischen Infektionen wie Hepatitis und HIV, bei Autoimmunkrankheiten wie Lupus und Typ-1-Diabetes sowie im Darm auf. Die Entdeckung der Rolle dieser Zellen und ihres unterdrückenden Charakters in anderen Zusammenhängen wird eine neue Richtung für diese Forschung sein.
DOI:https://doi.org/10.1038/s41590-022-01379-9
In diesem Artikel scheint die wesentliche Anfangsschwäche der Mikroumgebung des Tumors die Hypoxie, die Minderversorgung mit Sauerstoff zu sein. Das führt auch zu Veränderungen der mitochondrialen Funktion dieser CD8-Zellen, wie in den oben aufgeführten Beiträgen dargestellt. Ausserdem möchte ich dieser Stelle noch einmal an den Mitochondrial Crosstalk und das sogenannte Microenvironment von Tumoren erinnern. |
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Stereotaktische Radiatio für zerebrale Metastasen des kleinzelligen Lungenkrebses – am besten mit dem Cyber-Knife
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Die Bestrahlung des kompletten Gehirns geht mit erheblichen toxischen Effekten einher und dadurch mit Einbußen der kognitiven Funktion und der Lebensqualität der Patienten. Inwiefern die stereotaktische Radiochirurgie und die Ganzhirnradiatio die onkologische Prognose von Patienten mit einem zerebral metastasierten kleinzelligen Lungenkarzinom beeinflussen, untersuchte ein Team.
Nach stereotaktischer Radiochirurgie betrug das mediane Gesamtüberleben 8,5 Monate und die Zeit bis zum ZNS-Progress 8,1 Monate. Unter Berücksichtigung multipler Prognosefaktoren erwies sich die Ganzhirnbestrahlung der stereotaktischen Radiochirurgie im Hinblick auf die Zeit bis zum ZNS-Progress signifikant überlegen (Hazard Ratio 0,38; 95 %-KI 0,28–0,52). Fast ein Jahr lebten Menschen mit einzelner Hirnmetastase Dies ging jedoch mit keinem wesentlichen Gesamtüberlebensvorteil einher. Eine Propensity-Score-Matching-Analyse bestätigte die Beobachtungen.
Vor nun etwa 20 Jahren hatte ich meinen ersten Pateinten mit ins Hirn metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom. Hier lagen die wesentlichen therapeutischen Maßnahmen in der Resektion des Primärtumors, der wiederholten Bestrahlungen der immer wieder auftretenden Hirnmetastasen mit dem Cyber-Knife, parallel Ausgleich der mitochondrialen Mikronährstoffe und Stimulation der NK-Zell-Aktivität gemäß vierwöchigen Kontrollmessergebnissen. Die letzte Hirnmetastase trat auf, bevor die Ausleitung toxischer Metalle mit damals EDTA mit anschließender 30g-Vitamin-C-Infusion begann. Bis auf wenige Tage in den Krankenhäusern ging der Patient seiner Selbstständigkeit nach. Dieses wäre bei einer Ganzhirnbestrahlung wohl ausgeschlossen gewesen. Es erfolgte keine Chemotherapie.
Nach mehrjähriger Tumorfreiheit entwickelte der Patient noch ein Tonsillen-Ca, das dann nur leitliniengerecht behandelt wurde. Der Patient ist nun im Rentenalter und kommt gut zurecht. |
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Ich hoffe, ich habe Ihnen mit diesem Newsletter wieder interessante Informationen zusammengestellt. Bei Fragen, Unklarheiten, Anregungen oder Themenwünschen nehmen Sie gerne Kontakt mit mir auf.
Mit freundlichen Grüßen
Dr. med. Dirk Wiechert Facharzt für Allgemeinmedizin |
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Dr. med. Dirk Wiechert
Facharzt für Allgemeinmedizin
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Praxis Ritterhude
Lesumstoteler Str. 65 • 27721 Ritterhude • Tel. 04292 – 2921 • Anfahrt
Praxis Bremen
Parkallee 301, 4. OG • 28213 Bremen • Tel. 0421 – 395015 • Anfahrt
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