Gesundheitsnewsletter vom 08.01.2023 – ab jetzt nur noch einmal/Monat – dafür ein weiterer Artikel unter Publikationen – heute 12 spannende Themen

• Weniger neutralisierende IgG3 und mehr tolerierende und weniger neutralisierende IgG4-AK mit steigender Anzahl der mRNA-Impfungen und Durchbruchsinfektionen mit SARS-CoV2
   
• Mitochondriendiagnostik und Ursachensuche nach dem Erreger über Jahre hinweg bei chronisch unterschwelligem Krankheitsgefühl, negativen Rachenabstrichen und Arbeitsfähigkeit mit latenter ME/CFS-Symptomatik.
   
• Intrazellulär und intramitochondrial erhöhtes Phenylalanin bei ME/CFS-Patienten – gibt es einen therapeutischen Ansatz?
   
• Mitochondriale Dysfunktion und Mitochondrienmasse bei Gesunden und bei ME/CFS-Patienten
   
• Natürliche Killerzellen haben innerhalb der ersten 48 Stunden der Infektion eine Aufgabe und werden dann durch Virusproteine passiv gestellt.

IgG4-AK will man erzielen, wenn man mit einer Hyposensibilisierungstherapie gegen ein Allergen, wie Pollen, Biene- oder Wespengift, Milben etc. therapiert.

mRNA-Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2 Spike-Protein induzieren sehr effizient hohe Konzentrationen an neutralisierenden Antikörpern. Kurz nach Applikation der ersten beiden Impfdosen dominieren IgG-Antikörper der entzündungsfördernden Unterklassen IgG1 und IgG3.

IgG3 ist die Gruppe mit der stärksten neutralisierenden Funktion.
IgG1-(und IgG3-)Antikörper gelten als entzündungsfördernde Antikörper, da deren Effektorregionen die antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose, die komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität induzieren.
Die konstanten Regionen der IgG4-Antiköper besitzen diese Eigenschaften nicht beziehungsweise nicht in dem Ausmaß. Daher reduziert IgG4 die Exazerbationen von Immunreaktionen, zum Beispiel durch IgE, und damit unerwünschte Immunreaktionen. In erster Näherung kann man davon ausgehen, dass IgG4 ähnliche klinische Effekte entfaltet wie Dexamethason (stark entzündungshemmendes Cortison), das schwer kranke Patienten zur Kontrolle einer überschießenden Immunantwort bekommen. Daher werden IgG4-Antikörper als nicht entzündliche IgG-Antikörper eingestuft.

Mit einer IgG-Subklassenanalyse kann so etwas in nahezu jedem Labor angefordert werden.

IgG1
Die T-Zell-abhängige Antwort gegenüber viralen oder bakteriellen Proteinen ist überwiegend durch IgG1 und IgG3 bestimmt. Ein Mangel tritt oft, aber nicht immer zusammen mit IgG2 und IgG3 auf; häufig bei variablem Immundefektsyndrom; sekundären Immunstörungen, nephrotischem Syndrom. Bei kombiniertem IgG1 und IgG3-Mangel sind schwerwiegende Infekte, häufig mit obstruktiver, teilweise mit Bronchiektasenbildung einhergehende Lungenerkrankung möglich.

IgG4
Der isolierte Mangel ist häufig ohne klinische Relevanz (6% der Gesunden sind betroffen). Bei Bronchiektasen ist ein Mangel an IgG4 häufig. Die protektive Rolle des IgG4 bei Allergien beruht auf der Fähigkeit, auf Mastzellen zu binden und somit das spezifische IgE zu blockieren. Daher erscheint es gerechtfertigt, die Bildung spezifischer IgG4-Antikörper (insbesondere Hausstaub, Insektengigt und Pollen) als Maß für den Erfolg einer spezifischen Immuntherapie (Hyposensibilisierung) zu verwenden.

Nun zeigte ein Team um Pascal Irrgang vom Institut für klinische und molekulare Virologie am Universitätsklinikum Erlangen, dass einige Monate nach der zweiten Impfung die Population an nicht entzündlichem IgG4 auf Kosten der entzündungsfördernden Unterklassen deutlich größer geworden war. Dieser Klassenwechsel verstärkte sich noch nach einer dritten mRNA-Impfung und/oder nach einer Durchbruchinfektionen.

Die Spike-spezifische IgG4-Antikörper-Fraktion stieg im Durchschnitt von 0,04 Prozent kurz nach der zweiten Impfung auf 19,27 Prozent spät nach der dritten Impfung.

Im Einzelnen stieg der IgG4-Anteil von 0,04 Prozent unmittelbar nach der zweiten Impfdosis über 4,82 Prozent im Rahmen der Folgeuntersuchung nach 210 Tagen, über 13,91 Prozent unmittelbar nach der dritten Impfung bis auf 19,27 Prozent bei der Folgeuntersuchung 180 Tage noch der dritten Impfung.

Diese Induktion von IgG4-Antikörpern wurde nach homologer oder heterologer SARS-CoV-2-Impfung mit adenoviralen Vektoren nicht beobachtet. Diese Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden kürzlich im Fachjournal »Science Immunology«.

Quelle auszugsweise aus der Pharmazeutischen Zeitung vom 02.01.2023.

Ob sich diese IgG4 nun spezifisch auf das SARS-CoV2 beziehen oder auch unspezifisch auf andere RNA-Virus-Immunreaktionen eine Auswirkung haben und dann schlimmere Verläufe bei Grippe oder RSV nach sich ziehen, wie wir es ja momentan n den Real Life-Daten sehen. oder ob diese Effekte vielleicht nur der langen Entbehrung des subklinischen Kontaktes zu den Kommensalen wegen des konsequenten FFP2-Masketragens (use it or loose it) anzulasten sind, müsste wissenschaftlich analysiert werden.
 

NK-Tumorkillingtest mit rechts jeweils der Vorbefund und mittig-links das aktuelle Ergebnis. Es war mit der NK-Zell-Stimulationstherapie ein guter Ausgangsbefund, oben rechts erreicht worden, der in der Kontrolle nach Therapiepause und erneuten Beschwerden, wieder abgefallen war und sich über die Zeit im Rahmen der Stimulationstherapie wieder einfangen ließ.

In der anfänglichen Corona-Masken-Zeit und deutlichen Kontaktbeschränkung zu den üblichen Krankheitserregern, ging es dem Patienten gut. Die Coronaimpfungen sind dem Patienten gut bekommen, bis zur dritten Impfung war er überraschend gesund und leistungsfähig. So hielt der Erfolg der NK-Zell-Stimulation auch noch bis zum 21.04.2022 an.

In dem Plasma muss also etwas sein, dass die Mitochondrien der Immunzellen stark beeinträchtigt und die schon im gewaschenen Zustand bevorzugte glykolytische Leistung läßt eine Auseinandersetzung mit Viren, intrazellulären Erregern oder Tumorzellen vermuten.

IL13
IL-13 ist als Botenstoff an Prozessen des Immunsystems beteiligt, insbesondere an der Auslösung allergischer Reaktionen. So steht IL-13 im Verdacht, der Hauptmediator für die Auslösung von Asthmaanfällen zu sein. (Hier könnte es in Synergie zum Rantes-Wert bei der Urticaria stehen.)
Auf Zellebene ist IL-13 dabei ein Mediator der humoralen Immunreaktion (Antikörperproduktion durch B-Zellen). (Dieses könnte gerade bei Impfungen, die auf die Antikörperbildung abzielen eine Folge der Impfung sein.)
Dabei wird es von TH2-Helfer-Zellen produziert und stimuliert die Differenzierung von B-Lymphozyten.
Interleukin-13 inhibiert darüber hinaus die Aktivierung von Makrophagen (hier gibt es proentzündliche M1- und antientzündliche M2-Makrophagen) und induziert Matrix-Metallo-Proteinasen des Respirationstrakts. (Diese Matrix-Metalloproteinasen können sich positiv für die Wundheilung und das Remoddeling nach einem Herzinfarkt einsetzen, aber auch die Ausbreitung bösartiger Tumore in gesundes Gewebe unterstützen oder bei der rheumatischen Arthritis den Knorpelabbau steigern)
Quelle: flexikon.doccheck.com/de/Interleukin-13
IL8 wird laut Prof. Dr. Scheibenogen eher beim POTS bei PostCoV erhöht gesehen und nicht primär bei MECFS. IL-8 liegt präformiert in den neutrophilen Granulozyten vor, den Zellen, die an der vordersten Front der angeborenen Immunabwehr unterwegs sind.
DOI: 10.1002/jlb.60.2.253
Dieses zeigt sich auch als besonders bedeutsam bei den aktuell häufigen RSV-Infekten (Respiratory Syncytial Virus). „Die Stimulierung menschlicher PMN mit gereinigtem RSV-G-Protein, einem Hauptkapsidprotein, in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 2,5 Mikrogramm/5 x 10(5) PMN führte zu einer erhöhten IL-8-Freisetzung aus menschlicher PMN, jedoch zu einer deutlich geringeren Grad im Vergleich zum intakten RSV. Eine RSV-G-Protein-Konzentration über 1 Mikrogramm hemmte die RSV-induzierte IL-8-Freisetzung um bis zu 90 %.“ DOI: 10.1002/jlb.60.2.253

Unterschiedliche Zytokinproduktionsprofile definieren die Effektorfunktionen sowohl von Helfer- als auch von regulatorischen T-Zellen. Vor kurzem haben wir neue zytotoxische regulatorische T (Treg)-Zelllinien, HOZOT, etabliert, die als IL-10-produzierende T-Zellen charakterisiert wurden. In dieser Studie haben wir HOZOT weiter charakterisiert, indem wir umfassende Analysen der von HOZOTs produzierten Zytokine durchgeführt haben, um ein charakteristisches Zytokinprofil zu identifizieren. Unter Verwendung von DNA-Mikroarrays verglichen wir die Genexpressionsprofile von HOZOT-4, einer repräsentativen HOZOT-Zelllinie, unter drei verschiedenen Bedingungen. Sieben Gene, darunter IL-8, IL-10, IL-13, MIP-1alpha und MIP-1beta, wurden als induzierbare Zytokine identifiziert, wenn sie mit Stromazellen oder Anti-CD3/CD28-Antikörpern stimuliert wurden.
Siehe hierzu beim Functional Sensitivity-Test, der über die Stimulation der CD3 und CD28-Rezeptoren aktiviert wird.

Zwölf Gene, darunter IL-2, IL-3, IL-4, IL-22, CCL1 und Lymphotaktin, wurden als auf Antikörperstimulation ansprechend, aber nicht auf Stromazellen ansprechend kategorisiert. Drei Gene, IL-32, RANTES und CCL23, wurden unabhängig von der Stimulationsbedingung konstitutiv exprimiert.
Unter diesen Zytokinen konzentrierten wir uns für weitere Studien auf zwei Chemokine, IL-8 und RANTES, und stellten fest, dass nur HOZOT beide in beträchtlichen Mengen produzierte, während andere T-Zell-Untergruppen, einschließlich Tregs und Helfer-T-Zellen, dies nicht taten. Kinetische und Hemmungsexperimente zeigten gegensätzliche Eigenschaften der beiden Chemokine. IL-8 wurde nur nach Stimulation induziert, während RANTES-mRNA und -Protein sogar vor der Stimulation in hohen Konzentrationen akkumuliert wurden.
Interessanterweise wurde IL-8-mRNA durch Cycloheximidbehandlung induziert und RANTES zeigte eine reduzierte mRNA, aber eine erhöhte Proteinexpression durch Antikörperstimulation.
Das einzigartige Zytokin-Signaturprofil, bestehend aus Th1-, Th2- und zytolytischen T-Zell-Zytokinen sowie Treg-Zytokinen, spiegelt die multifunktionale Natur von HOZOT wider. Insbesondere die doppelte Produktion von IL-8 und RANTES durch unterschiedliche Mechanismen ist ein Markenzeichen von HOZOT.
DOI: 10.1016/j.molimm.2009.07.023

In dem Querschnitt der Patienten meiner Praxis, die gegen Corona geimpft sind oder Corona durchlebt haben oder beides, sehe ich gehäuft  IL8 und Rantes-Wert erhöht.
Rantes steht auch in Beziehung zu Endothelschäden und spontaner Urticaria.
doi.org/10.1159/000354922
Ein Längsschnitt-COVID-19-Profiling assoziiert IL-1RA und IL-10 mit der Schwere der Erkrankung und RANTES mit einer leichten Erkrankung, wenn man es in der ersten Woche der Infektion analysiert. doi.org/10.1172/jci.insight.139834
Wir haben aber keine Daten zu der Zeit danach.

Eine Kombination des
fehlenden Interferon-y als Leitzytokin der TH-1-Antwort gegen z.B. Virus- oder Tumorbefall und
erhöhte Werte für IL8, CCL5/Rantes und IL13 sprechen eher für eine
TH-2-lastige Immunitätslage, die Hinweise auf Endothelschäden und
Veranlagungen zu Urticaria oder allergischem Asthma,
aber auch vermehrter Antikörperbildung.

Ehrlichien gehören zu den Ricketsien und aus denen haben sich entwicklungsgeschichtlich die Mitochondrien entwickelt.
Coxiellen, die Erreger des Q-Fiebers, gehören zu den meldepflichtigen Erkrankungen.

Da eine Ehrlichiose nur durch eine relativ unspezifische Symptomatik gekennzeichnet ist, muss differenzialdiagnostisch eine Vielzahl von Erkrankungen erwogen werden, wie zum Beispiel die Lyme-Borreliose, Q-Fieber, Leptospirose, Tularämie, Rocky Mountain Spotted Fever, Brucellose, Rückfallfieber, Babesiose, Typhus, Paratyphus, virale Infektionen (zum Beispiel FSME, Influenza), Autoimmunerkrankungen und Leukämien.

Verschiedene Rickettsien-Infektionen verursachen häufig ähnliche Symptome:
Fieber
Starke Kopfschmerzen
Ein spezifischer Ausschlag
Ein allgemeines Krankheitsgefühl (Malaise)

Regelmäßige Leser meiner Newsletter kennen meine Ausführungen zu den Mitochondrien in Textform oder in der Videoform. Vorweg muss klar sein, dass eine eingeschränkte Mitochondrienfunktion in der PBMC oder CD8-Zellen oder Monotzyten oder Thrombozyten leider keiner exakten Symptomatik zugeordnet werden kann. In den einzelnen Gewebetypen kann die Situation besser oder schlechter sein. Dennoch bieten diese Messparameter einen Anhalt für die Fähigkeit der Energiebereitstellung und hinsichtlich akuter oder auch chronisch aktiver Immunreaktionen, die auch zu einer Erschöpfung der Immunzellen führen können. Der vorherige Artikel, insbesondere die Abschlussverlinkung zeigt die Bedeutung von Phenylalanin und seiner Metaboliten im Rahmen der oxidativen mitochondrialen Belastung an. Dieses scheint nun für ME/CFS-Symptomatik eine besondere Bedeutung zu haben und sich auch muskulär auszuwirken.

In dem BHI des zweiten Artikels des heutigen Newsletters sehen Sie die hier in dieser Studie aufgeführten Parameter und anders als in der Studie, habe ich als individuelle Kontrolle auch die Messung unter Hinzugabe des Plasmas angefordert. So sehen Sie in Abweichung zu der Studie, dass die echten Ergebnisse noch viel schlechter aussehen. Trotzdem sind die Patienten nicht auf der Intensivstation.

„Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) wurde mit Anomalien der mitochondrialen Funktion in Verbindung gebracht.
In dieser Studie haben wir frühere bioenergetische Daten in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) unter Verwendung neuer Techniken analysiert, um die Unterschiede zwischen ME/CFS und gesunden Kontrollkohorten weiter aufzuklären.
Wir haben unsere ME/CFS-Kohorte in zwei einzelne Kohorten stratifiziert, die mäßig und schwer betroffene Patienten repräsentieren, um festzustellen, ob die Schwere der Erkrankung mit der bioenergetischen Funktion in PBMCs assoziiert ist.

Beide ME/CFS-Kohorten zeigten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte eine reduzierte Mitochondrienfunktion.
Dies zeigt, dass der Schweregrad der Erkrankung nicht mit der mitochondrialen Funktion korreliert und selbst diejenigen mit einer moderaten Form der Erkrankung Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion aufweisen.

Gleichungen, die von einer anderen Forschungsgruppe entwickelt wurden, haben es uns ermöglicht, ATP-gebundene Atemfrequenzen und glykolytische Parameter zu berechnen.
Parameter der glykolytischen Funktion wurden unter Berücksichtigung der respiratorischen Ansäuerung berechnet.
Dies zeigte, dass schwer betroffene ME/CFS-Patienten höhere Raten der respiratorischen Ansäuerung aufweisen und zeigte, wie wichtig es ist, die respiratorische Ansäuerung bei der Berechnung von Parametern der glykolytischen Funktion zu berücksichtigen.
Die Analyse der zuvor veröffentlichten Daten zur Glykolyse zeigte nach Berücksichtigung der respiratorischen Ansäuerung, dass schwer betroffene Patienten im Vergleich zu mäßig betroffenen Patienten und gesunden Kontrollpersonen eine verringerte Glykolyse aufweisen. Die Raten der ATP-gebundenen Atmung wurden ebenfalls berechnet und es wurde gezeigt, dass sie in beiden ME/CFS-Kohorten niedriger waren. Diese Studie zeigt, dass schwer betroffene Patienten mitochondriale und glykolytische Beeinträchtigungen aufweisen, was sie von mittelschwer betroffenen Patienten unterscheidet, die nur eine mitochondriale Beeinträchtigung aufweisen. Dies könnte erklären, warum diese Patienten einen schwereren Phänotyp aufweisen.“ doi.org/10.1371/journal.pone.0231136

Diese Studie weist nicht die Mitochondrienmasse aus. Ich sehe ich in meinem Pateintenclientel mitunter eine andere Form der Kompensation, nämlich in der Spitze bisher eine Vervierfachung der üblichen maximalen Mitochondrienmasse nach dem Motto „Vieler Hände – schnelles Ende“, also Erledigung der Aufgaben.

Da ich die kapilläre BGA einsetze, sehe ich häufig diese repiratorische Ansäuerung, also das Abatmen von Kohlendioxid, einen verminderten Base excess und des öfteren auch niedriges ionisiertes Calcium, welches dann zu Gefäßspasmen im Endstrombereich bei scheinbar optimaler Sauerstoffversorgung des Gesamtorganismus führt.

Die Verminderung der Glykolyse sehen Sie in dem Beispiel des zweiten Artikels insbesondere nach Hinzugabe des Plasmas:
Die glykolytische Leistung fällt von 530,88% auf 157,78% ab und die mitochondriale Leistung fällt von 391,26% auf 54,07% ab. Damit ist die Stoffwechsellage stark glykolytisch, von der absoluten Menge aber absolut zu schwach.
Die maximale Sauerstoffverbrauchsrate fällt von 105,86 pmol/min auf 3,30 pmol/min.
In unserem Fall haben wir dafür aber auch noch eine weitergehende Erklärung mit dem Nachweis de rMikroorganismen mittels PCR im Vollblut.

Leider sehen die Versicherungen diese Messungen als nicht leitliniengerecht an und verweigern in mehr als 50% der Fälle die Erstattung bzw. fordern plötzlich die Entbindung von der Schweigepflicht und wollen dann allles wissen.
 

Unsere Studie zeigte auch, dass einige der wichtigsten CSA-Parameter wie Reservekapazität, extrazelluläre Ansäuerung und mitochondriale Atmung mit dem Alter zunehmen. Dieses Phänomen lässt sich folgendermaßen erklären:
Mit zunehmendem Alter verlangsamt sich der Stoffwechsel und somit wird im Vergleich zu jüngeren Menschen weniger ATP verbraucht [ 31 , 32 ]. Dennoch wird mehr ATP für Mechanismen verbraucht, die altersbedingten Veränderungen innerhalb der Zelle entgegenwirken, wie z. B. einer erhöhten ROS-Bildung, und die Qualität der Mitochondrien nimmt ab [ 31].
Infolgedessen wird ATP verstärkt über nicht-mitochondriale Mechanismen wie anaerobe Glykolyse erzeugt, was zu einer erhöhten Laktatbildung führt. Dies führt weiter zu einem Überangebot an Reduktionsäquivalenten. Durch die Anwendung von FCCP auf die Zellen stehen genügend Reduktionsäquivalente zur Verfügung und somit ist die mitochondriale Atmung in Form von maximaler Atmung und Reservekapazität höher.

In dieser Studie nahm die mitochondriale Atmung von kälteren zu wärmeren Monaten zu, aber die extrazelluläre Ansäuerung nahm ab. Die gegenteiligen Ergebnisse wurden beobachtet, als wärmere Perioden in kältere Monate verschoben wurden. Die Tendenz zur Erhöhung der maximalen Atmung und der Reservekapazität im Sommer weist darauf hin, dass beide Parameter mit dem menschlichen Wohlbefinden zusammenhängen.

Die beste körperliche Leistungsfähigkeit wurde laut Bericht von Dhahbi et al. im Herbst festgestellt [ 34 ]. Die Studie von Dhahbi et al. wurde in Tunesien durchgeführt, wo das Wetter im Vergleich zu Deutschland oft wärmer ist. Die freie Kapazität in Opti-isolierten PBMCs war von Juli bis Oktober nahezu konstant und fiel dann von November bis März.

Dies steht im Einklang mit der zuvor gemachten Beobachtung bezüglich saisonaler Schwankungen des Vitamin-D-Spiegels [41 ].
Andere Autoren haben argumentiert, dass es das ganze Jahr über eine metabolische Uhr geben könnte (circannual rhythms), insbesondere in kälteren und dunkleren Ländern [ 42 ]. Darüber hinaus wird die körperliche Aktivität in kälteren Jahreszeiten reduziert [ 43 ], was als eine Verringerung der mitochondrialen Funktion angesehen wird [ 31 ].

Darüber hinaus sind PBMCs in kälteren Jahreszeiten oft mit Infektionen und anderen metabolischen Veränderungen konfrontiert [ 33 , 41]. Dies führt zu einem höheren ATP-Verbrauch und der ATP-Spiegel sinkt.
Aufgrund der geringeren ATP-Menge werden mehr Reduktionsäquivalente direkt zur ATP-Bildung verwendet.
Dies führt zu einem geringeren Angebot an Reduktionsäquivalenten, das durch zusätzliche Mechanismen, wie anaerobe Glykolyse, kompensiert wird und die Versäuerung zunimmt.
In wärmeren Perioden haben PBMCs jedoch keine Probleme wie in kälteren Monaten. Daher ist der Pool an Reduktionsäquivalenten ausreichend und für die mitochondriale Atmung, insbesondere die maximale Atmung, verfügbar.
Diese Ergebnisse werden durch die Tatsache gestützt, dass die Basalatmung in Opti- und Robo-isolierten PBMCs in kälteren Monaten höher war, was auf die dauerhafte Verwendung von Reduktionsäquivalenten hinweist. Im Gegensatz dazu waren alle anderen Atmungsparameter, einschließlich der maximalen Atmung und der Reservekapazität, in den kälteren Monaten niedriger.
In dieser Studie beobachteten wir auch, dass Frauen tendenziell eine geringere extrazelluläre Ansäuerung aufweisen als Männer, mit dem größten Unterschied im späten Erwachsenenalter (60 bis 70 Jahre).
Außerdem zeigten alte Frauen eine höhere relative Reservekapazität als alte Männer. Diese Beobachtungen implizieren, dass die geringere extrazelluläre Ansäuerung und höhere Reservekapazität bei Frauen der Grund dafür sein könnte, dass Frauen eine höhere Lebenserwartung haben als Männer [ 36], und diese Parameter könnten als potenzielle Indikatoren für Langlebigkeit angesehen werden.
Ein früherer Bericht zeigte, dass Frauen vor der Menopause im Vergleich zu Männern einen geringeren oxidativen Stress zu haben schienen. Ein Grund für diesen offensichtlichen Geschlechterunterschied könnten die antioxidativen Eigenschaften von Östrogen sein. Darüber hinaus können auch die antioxidativen Enzymaktivitätsspiegel, NADPH-Oxidasespiegel (insbesondere p47- und Nox-Spiegel) und Angiotensin II eine wichtige Rolle spielen [ 35 ].
Die Einschränkung dieser Studie ist das Fehlen einer Analyse der molekularen Mechanismen von zellulärem Stress. Die Ergebnisse dieser deskriptiven Studie werden jedoch durch die Bewertung einer Vielzahl von zellulären Stressparametern im Zusammenhang mit der mitochondrialen Atmung und der extrazellulären Ansäuerung untermauert.
doi.org/10.3390/ijms232113118

• nicht chronisch zu erkranken, denn dann erschöpft sich das Immunsystem.
• die Funktionsfähigkeit der NK-Zellen stets optimiert zu sehen, also alle Mikronährstoffe und unnötige Ferroptosemechanismen zu reduzieren. Hierzu gibt es Artikel mit den PRMs und dem MK4 im Newsletterarchiv.
• bei einem Infekt schnell und beherzt mit den ersten Anzeichen eines möglichen Infektes zu therapieren, was ich menien Pateinten ja stets mit dem sogenannten oralen Anti-Infektprogamm in die Briefe schreibe und was mit einem intravenösen Anti-Infektprogramm geboostert werden kann.

Dies wird gut in einen Tweet der Virologin Dr. Emma Hodcroft erklärt.

Allerdings wird dieser Vorteil dadurch erkauft, dass sich die Affinität zum ACE2-Rezeptor abschwächt. Mit anderen Worten: Das Virus ging einen evolutionären Kompromiss ein, indem es die Immunflucht optimierte, die Infektiosität, die über die ACE2-Affinität entscheidend vermittelt wird, aber schwächte.
Dieser Kompromiss wurde nun durch die XBB.1.5-Variante korrigiert. Denn diese Variante trägt an Position 486 die Aminosäure Prolin (F486P-Mutation). Ein solcher Austausch ist in einer einzigen Mutationsrunde evolutionär äußerst selten, denn er erfordert zwei Basensubstitutionen. Das Triplett TTT (F) muss nach CCT (P) geändert werden. Diese Mutation war nur über den Zwischenschritt, der in XBB/XBB.1 realisiert ist, möglich.
Als Konsequenz der F486P-Mutation besitzt das XBB.1.5-Virus eine sehr starke Affinität zum ACE2-Rezeptor, es bleiben dabei aber auch die Immunfluchteigenschaften erhalten. Daten dazu wurden jetzt in einen Manuskript publiziert, das ein Autorenteam aus der Gruppe um Professor Dr. Yunlong Cao vom Biomedical Pioneering Innovation Center (BIOPIC) an der Universität Peking auf dem Preprint-Server »Biorxiv« eingestellt hat.
…
Die Forschenden um Dr. Meredith Davis-Gardner von der Emory University in Atlante testeten die Neutralisierungseffizienz der Auffrischimpfstoffe gegen das Wildtypvirus (WA1/2020) und gegen Primärisolate der Omikron-Subvarianten BA.1, BA.5, BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB unter Verwendung eines In-vitro-Fokusreduktions-Neutralisationstests mit lebendem Virus (FRNT). Tatsächlich war die neutralisierende Aktivität gegenüber der XBB-Untervariante am geringsten. 

Auszüge aus der Pharmazeutischen Zeitung vom 04.01.2023

Wir  wissen, dass die Impf-mRNA so verändert wurde, dass Sie als körpereigen bewertet wurde. Nur so konnte die körpereigene Abwehr hier schweigen und das Ablesen dulden. So etwa nennt man auch Toleranz – Toleranz gegenüber Viren-RNA.

• Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE): D-A-CH Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr 2015.
   
• Nationale Verzehrstudie II. Vit. B1, B12, Folsäure, C, D, Eisen, Zink, Magnesium: % Frauen, die nicht die empfohlene Zufuhr erreichen; 2008.
   
• Jod: „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS 2012/13): % Frauen im gebärfähigen Alter (Mittelwert der 18-39-Jährigen), die nicht die empfohlene Zufuhr erreichen.
   
• Schweizer U et al. Selen. Perspectives in Medicines 2014;2:72-78.

In meinen Artikeln beginne ich im Allgemeinen mit der potentiellen Schwangerschaft, also dem ungeschützten Geschlechtsverkehr im gebärfähigen Alter.
Unter dem Aspekt der Fertilität und Vererbung sind hier aber auch die Männer mit von der Partie.
Dieses zeigt sich an den Spermien speziell bei Strahlenschäden, die dort anders als in den Eizellen, nicht repariert und dann leider vererbt werden.

„Welche Auswirkungen haben Strahlenschäden auf die Nachkommen? Ein Forschungsteam um Professor Dr. Björn Schumacher zeigt im Fadenwurm Caenorhabditis elegans, dass Schäden in Spermien, die durch Strahlung verursacht werden, nicht repariert werden können. Die DNA ist zu dicht in den kleinen Zellköpfen der Spermien verpackt, sodass keine Reparaturen vorgenommen werden können. Bei weiblichen Eizellen dagegen greifen akkurate Reparaturmechanismen und beheben die Schäden. Wenn dort die Schäden zu groß sind und nicht repariert werden, stirbt die Zelle und keine Schäden werden weitervererbt. Wird die Eizelle hingegen mit einem Spermium befruchtet, das durch Strahlung beschädigt wurde, versuchen die Reparaturproteine der mütterlichen Zelle die männliche DNA zu reparieren. Hierzu wird aber ein sehr fehleranfälliger Reparaturmechanismus eingesetzt, der gebrochene Chromosomenstücke rein zufällig zusammensetzt. Die daraus entstehenden Nachkommen tragen nun die Chromosomenschäden weiter und deren Nachkommen wiederum zeigen dann erhebliche Entwicklungsfehler.“ DOI: doi.org/10.1038/s41586-022-05544-w

In diesem Artikel können erschöpfte T-Zellen die Krebsprogression fördern.

Wenn T-Zellen, die wichtigsten Krebsbekämpfungsmittel des Immunsystems, Überstunden machen, um einen Tumor zu bekämpfen, können sie in einen Zustand der Erschöpfung geraten, in dem sie nicht mehr richtig funktionieren. In einer neuen Studie in Nature Immunology berichten Forscher der University of Pittsburgh und des UPMC Hillman Cancer Center, dass die sauerstoffarme Umgebung von Tumoren diese müden T-Zellen dazu veranlassen kann, das Immunsystem zu unterdrücken, anstatt den Krebs zu bekämpfen.

„Wir denken oft in absoluten Kategorien über unser Immunsystem nach: Bestimmte Zelltypen sind ‚gut‘ und andere sind ’schlecht'“, sagte der Hauptautor Greg Delgoffe, Ph.D., außerordentlicher Professor für Immunologie an der Pitt School of Medicine und Direktor des Tumor Microenvironment Center am UPMC Hillman Cancer Center. „Die wichtigste Erkenntnis aus unserer Arbeit ist, dass unser Immunsystem sehr empfindlich auf seine lokale Umgebung reagiert. In der richtigen Umgebung können Zellen, die normalerweise als krebsfeindlich gelten, die Seite wechseln und gegen uns arbeiten.„

Die neue Studie, die von Paolo Vignali, Ph.D., einem Studenten des Pitt Medical Scientist Training Program, geleitet wurde, zeigte auch, dass die Beeinflussung eines niedrigen Sauerstoffgehalts die unterdrückende Wirkung erschöpfter T-Zellen verringert und die Reaktion auf eine Immuntherapie verbessert.

Delgoffe und Vignali erläuterten die Ergebnisse der Studie und wie sie die nächsten Schritte bei der Entwicklung von Therapien beeinflussen könnten.
Was sind erschöpfte T-Zellen und welche Rolle spielen sie bei Krebs und anderen Krankheiten?
GD: Erschöpfte T-Zellen sind die Soldaten unseres Immunsystems, die ununterbrochen und ohne Pause ihren Kampf gegen den Krebs geführt haben. Unser Immunsystem setzt T-Zellen ein, um abnormale Zellen zu finden und abzutöten, z. B. solche, die krebsartig oder durch Viren infiziert sind, und sie sind darauf ausgelegt, so lange zu kämpfen, bis alle abnormen Zellen entfernt sind. Doch bei Krankheiten wie Krebs, bei denen die Krebszellen mit dem Immunsystem Schritt halten, können die T-Zellen bei ihrer Aufgabe versagen, und die abnormen Zellen bleiben in der Nähe. Da die T-Zellen diese Krebszellen weiter bekämpfen, werden sie in ihrer Arbeit immer schlechter.

PV: Erschöpfte T-Zellen sind eine adaptive Reaktion auf zu viele „Signale“. Diese Signale können aus pathologischen Quellen wie Krebs oder einem Virus stammen, aber auch in gesundem Gewebe entstehen. So finden wir erschöpfte T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen, bei denen das Immunsystem den Wirt unangemessen angreift, und in der Plazenta, wo sich das Immunsystem der Mutter an den wachsenden Fötus anpasst. In diesen Fällen ist die Erschöpfung der T-Zellen eine gute Sache: Sie hilft, unerwünschte Schäden durch aktivierte T-Zellen zu kontrollieren.

Was haben Sie in dieser neuen Studie über erschöpfte T-Zellen gelernt?
GD: Da erschöpfte T-Zellen ihre Aufgabe, Krebszellen abzutöten, nicht mehr gut erfüllen, sind sie zum Ziel von immunbasierten Krebstherapien geworden. Die Idee ist, dass sie wieder Krebszellen abtöten, wenn wir sie wiederbeleben können. In unserer Studie haben wir herausgefunden, dass erschöpfte T-Zellen, wenn sie in einen Tumor eindringen, nicht nur ihre eigene Funktion einbüßen, sondern auch ihre Umgebung so verändern, dass sie andere Zellen in ihrer Nähe aktiv abschalten. Mit anderen Worten: Erschöpfte T-Zellen arbeiten nicht nur nicht mehr für uns, sie arbeiten aktiv gegen uns.

PV: Der Gedanke, dass erschöpfte T-Zellen bei Krebs gegen uns arbeiten, eröffnet neue Wege für die Immuntherapie, z. B. die Entwicklung von Behandlungen, die auf den für den Seitenwechsel verantwortlichen Signalweg abzielen, oder die Entwicklung besserer T-Zellen für zellbasierte Therapien. Während sich die Immuntherapie zu Recht darauf konzentriert hat, den Verlust der Anti-Krebs-Funktionen von T-Zellen zu korrigieren, zeigen unsere Bemühungen, dass wir auch potenzielle neue Verhaltensweisen dieser Zellen untersuchen sollten.

Waren Sie von einem der Ergebnisse überrascht?
GD: Erschöpfte T-Zellen weisen viele Ähnlichkeiten mit regulatorischen T-Zellen auf, einer Art von T-Zellen, die dem Immunsystem helfen, sich selbst zu kontrollieren, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Wir fanden heraus, dass erschöpfte T-Zellen funktionell die regulatorischen T-Zellen nachahmen, indem sie das Immunsystem unterdrücken. Wir hatten einige Hinweise auf diesen Befund, so dass er nicht allzu überraschend war. Wir waren jedoch überrascht, dass die immunsuppressive Funktion erschöpfter T-Zellen an die Umgebung gebunden ist, in der wir sie untersucht haben. Kurz gesagt, wir fanden heraus, dass aggressivere Tumore dazu neigten, mehr immunsuppressive erschöpfte T-Zellen zu haben, während Tumore, die langsamer wachsen, erschöpfte T-Zellen hatten, die einfach weniger funktionell waren – aber nicht unterdrückend.

Was sagen Ihre Ergebnisse über Therapien aus, die auf erschöpfte T-Zellen abzielen?
GD: Die Beobachtung, dass die lokale Tumorumgebung darüber entscheidet, ob erschöpfte T-Zellen immunsuppressiv sind oder nicht, war ein Anhaltspunkt. Sie sagte uns, dass, wenn wir die lokale Umgebung umprogrammieren oder modulieren könnten, die unterdrückende Natur dieser Zellen vielleicht umgekehrt werden könnte. Und das war tatsächlich der Fall: Wir setzten Medikamente ein, die nicht speziell auf T-Zellen abzielen, sondern das Schlachtfeld, auf dem sie kämpfen, verändern, indem sie auf die Gefäße und den Stoffwechsel des Tumors einwirken. Wir stellten fest, dass die Schaffung günstigerer Bedingungen ausreichte, um die erschöpften T-Zellen in den behandelten Tumoren dazu zu bringen, ihre entzündungshemmenden Funktionen zu zügeln, was das Ansprechen des Tumors auf verschiedene immunbasierte Krebstherapien verbesserte.

PV: Die Erkenntnis, dass wir die entzündungshemmenden Funktionen in erschöpften T-Zellen umkehren konnten, ist besonders aufregend. Viele große, ausgefeilte Studien haben uns gelehrt, dass die meisten Eigenschaften erschöpfter T-Zellen irreversibel sind – sie bleiben als schlechte Tumorkiller stecken. Der Kampf zwischen dem Immunsystem und dem Krebs ist jedoch ein heikler Balanceakt. Unsere Daten zeigen, dass wir das Schlachtfeld anvisieren und das Gleichgewicht zugunsten der Immunzellen verschieben können, selbst bei großen aggressiven Tumoren.

Was sind die nächsten Schritte für diese Forschung?
GD: Wir führen derzeit in Pittsburgh mehrere klinische Studien durch, bei denen diese umweltmodulierenden Medikamente bei Krebspatienten eingesetzt werden. Die nächste große Frage wird sein, ob wir den immunsuppressiven Charakter der erschöpften T-Zellen bei diesen Patienten umkehren können. Wir sind auch an der Entwicklung von Medikamenten interessiert, die direkt auf den unterdrückenden Charakter der T-Zellen bei Patienten abzielen. Neben Krebs treten erschöpfte T-Zellen auch bei chronischen Infektionen wie Hepatitis und HIV, bei Autoimmunkrankheiten wie Lupus und Typ-1-Diabetes sowie im Darm auf. Die Entdeckung der Rolle dieser Zellen und ihres unterdrückenden Charakters in anderen Zusammenhängen wird eine neue Richtung für diese Forschung sein.

DOI:https://doi.org/10.1038/s41590-022-01379-9

In diesem Artikel scheint die wesentliche Anfangsschwäche der Mikroumgebung des Tumors die Hypoxie, die Minderversorgung mit Sauerstoff zu sein. Das führt auch zu Veränderungen der mitochondrialen Funktion dieser CD8-Zellen, wie in den oben aufgeführten Beiträgen dargestellt. Ausserdem möchte ich  dieser Stelle noch einmal an den Mitochondrial Crosstalk und das sogenannte Microenvironment von Tumoren erinnern.

Nach stereotaktischer Radiochirurgie betrug das mediane Gesamtüberleben 8,5 Monate und die Zeit bis zum ZNS-Progress 8,1 Monate. Unter Berücksichtigung multipler Prognosefaktoren erwies sich die Ganzhirnbestrahlung der stereotaktischen Radiochirurgie im Hinblick auf die Zeit bis zum ZNS-Progress signifikant überlegen (Hazard Ratio 0,38; 95 %-KI 0,28–0,52).
Fast ein Jahr lebten Menschen mit einzelner Hirnmetastase
Dies ging jedoch mit keinem wesentlichen Gesamtüberlebensvorteil einher. Eine Propensity-Score-Matching-Analyse bestätigte die Beobachtungen.

Vor nun etwa 20 Jahren hatte ich meinen ersten Pateinten mit ins Hirn metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom.
Hier lagen die wesentlichen therapeutischen Maßnahmen in der Resektion des Primärtumors, der wiederholten Bestrahlungen der immer wieder auftretenden Hirnmetastasen mit dem Cyber-Knife, parallel Ausgleich der mitochondrialen Mikronährstoffe und Stimulation der NK-Zell-Aktivität gemäß vierwöchigen Kontrollmessergebnissen. Die letzte Hirnmetastase trat auf, bevor die Ausleitung toxischer Metalle mit damals EDTA mit anschließender 30g-Vitamin-C-Infusion begann.
Bis auf wenige Tage in den Krankenhäusern ging der Patient seiner Selbstständigkeit nach. Dieses wäre bei einer Ganzhirnbestrahlung wohl ausgeschlossen gewesen. Es erfolgte keine Chemotherapie.

Nach mehrjähriger Tumorfreiheit entwickelte der Patient noch ein Tonsillen-Ca, das dann nur leitliniengerecht behandelt wurde. Der Patient ist nun im Rentenalter und kommt gut zurecht.

Mit freundlichen Grüßen

Dr. med. Dirk Wiechert
Facharzt für Allgemeinmedizin

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