Intrazellulär und intramitochondrial erhöhtes Phenylalanin bei myalgischer Enzephalomyelitis (ME)/chronischem Erschöpfungssyndrom (CFS)-Patienten – gibt es einen therapeutischen Ansatz?

von | 30. Dezember 2022 | Publikationen

Chronisches Erschöpfungssyndrom | Myalgische Enzephalomyelitis | Phenylalanin

Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), auch myalgische Enzephalomyelitis (ME) genannt, ist eine schwächende Erkrankung, die durch körperliche und geistige Erschöpfung gekennzeichnet ist. Mitochondriale und energetische Dysfunktion wurde bei CFS-Patienten aufgrund einer charakteristischen Beziehung zu Müdigkeit untersucht; es wurde jedoch noch keine konsistente Schlussfolgerung erzielt.

Einzelzell-Raman-Spektren (SCRS) sind markierungsfreie biochemische Profile, die auf phänotypische Fingerabdrücke einzelner Zellen hinweisen.

In dieser Studie wandten wir einen neuen Ansatz mit Einzelzell-Raman-Mikrospektroskopie (SCRM) an, um ρ0-Zellen, denen mitochondriale DNA (mtDNA) fehlt, und periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) von CFS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen.

Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass mit Phenylalanin assoziierte Raman-Banden in ρ0-Zellen und PBMCs von CFS-Patienten signifikant höher waren als die des Wildtyp-Modells und der gesunden Kontrollen.

Da ähnliche Veränderungen im ρ0-Zellmodell mit einem bekannten Mangel in der mitochondrialen Atmungskette sowie bei CFS-Patienten beobachtet wurden, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass der Anstieg des zellulären Phenylalanins mit einer mitochondrialen/energetischen Dysfunktion in beiden Systemen zusammenhängen könnte.

Interessanterweise kann Phenylalanin als potenzieller Biomarker für die Diagnose von CFS durch SCRM verwendet werden. Ein maschinelles Lernklassifizierungsmodell erreichte eine Genauigkeitsrate von 98 % und ordnete Raman-Spektren korrekt entweder der CFS-Gruppe oder der Kontrollgruppe zu. SCRM in Kombination mit einem maschinellen Lernalgorithmus hat daher das Potenzial, ein Diagnosetool für CFS zu werden.

Übersetzung des im Bild zu sehenden Originaltextes
DOI: https://doi.org/10.1039/C8AN01437J

Nun kenne ich noch kein Labor, in das man Blut für eine Untersuchung einschicken kann, aber was noch nicht ist, kann ja noch werden.

Gibt es therapeutische Überlegungen?

Phenylalanin wird in Mitochondrien auf zwei verschiedenen Wegen verwertet oder abgebaut. Der erste ist die Bildung von Phenylalanyl-tRNA durch Phenylalanyl-tRNA-Synthetase (EC 6.1.1.20). Im zweiten Weg wird es durch Phenylalanin-4-hydroxylase (PAH, EC 1.14.16.1) (10) in Tyrosin umgewandelt, das von MITOPRED als mitochondrial (100 %) vorhergesagt wird.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1672022908600042
Grafikadresse: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1672022908600042

Andererseits führt ein Anstieg des Phenylalanins  zu einer Aktivierung der mitochondrienvermittelten Apoptose über den RhoA/Rho-assoziierten Kinaseweg in kortikalen Neuronen. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05404.x  Bei den kortikalen Neuronen handelt es sich um kortikale Säulen aus vertikal angeordneten Reihen verbundener Nervenzellen, die zusammen einen Gehirnschaltkreis bilden. Sie gelten als Baustein der Großhirnrinde, der für viele seiner höheren Funktionen verantwortlich ist.
Das erklärt möglicherweise die Symptomatiken, die unter Brainfog subsummiert werden, denn es ist zu vermuten, dass dieses Problem der Anhäufung des Phenylalanins nicht nur auf die Mitochondrien der PBMC beschränkt ist. Dort schränkt es aber die Immunfunktion ein, denn durch diesen Fehler werden die Immunzellen dauerhaft in die Bevorzugung der Glykolyse bezüglich der ATP-Bildung gezwungen.

Wenn die aerobe Glykolyse, also die Weiterverwendung des Pyruvats im Zitratzyklus, blockiert ist, kommt es zu einem weiteren Stau. Der kann dann nur über die Gluconeogenese in Leber und Niere kompensiert werden. Der Zuckerüberschuss kann ggf. über die Niere ausgeschieden oder über die Bildung von Speicherfett aus dem Kreislauf genommen werden. So der erste Gedanke.

 

https://flexikon.doccheck.com/de/Pyruvat

https://flexikon.doccheck.com/de/Laktat

Der Blick auf tierexperimentelle Studien lässt aber anderes vermuten, nämlich, dass von Phenylalanin abgeleitete Metaboliten, wie Phenylpyruvat, Phenyllactat und Phenylacetat, ebenfalls den oxidativen Status der Mitochondrien stören und nicht abgebaut werden können. Diesen Hinweis bekam ich von Prof.Dr. B. König.

„Phenylketonurie (PKU) ist eine angeborene Stoffwechselstörung, die durch einen Mangel an Phenylalaninhydroxylase (PAH) verursacht wird und durch erhöhte Plasmaspiegel von Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie-HPA) gekennzeichnet ist. In schweren Fällen zeigen PKU-Patienten eine neurologische Dysfunktion und Leberschäden, aber die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig aufgeklärt. Andere HPA-Formen, die ebenfalls durch neurologische Symptome gekennzeichnet sind, treten in seltenen Fällen aufgrund von Störungen im Stoffwechsel des PAH-Cofaktors Tetrahydrobiopterin auf. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, das erworbene Wissen über die Phenylalanin-induzierte Toxizität zusammenzutragen, wobei der Schwerpunkt auf Erkenntnissen aus vorklinischen Studien liegt. Zunehmende Beweise, die von PKU-genetischen Mäusen, Ratten, die verschiedenen HPA-Modellen unterzogen wurden, erhalten wurden, und Zellkulturen, die Phenylalanin ausgesetzt waren, hat gezeigt, dass hohe Konzentrationen dieser Aminosäure die mitochondriale Bioenergetik beeinträchtigen, Veränderungen des oxidativen und entzündlichen Status hervorrufen und Apoptose induzieren. Bemerkenswerterweise zeigten einige Daten, dass Phenylalanin-induzierter oxidativer Stress speziell in Mitochondrien auftritt. Weitere Studien haben gezeigt, dass die von Phenylalanin abgeleiteten Metaboliten, nämlich Phenylpyruvat, Phenyllactat und Phenylacetat, ebenfalls den oxidativen Status stören. Daher kann angenommen werden, dass die mitochondriale Schädigung einer der wichtigsten Mechanismen ist, die für die Toxizität von Phenylalanin verantwortlich sind. Es wird erwartet, dass die hier überprüften Ergebnisse zum Verständnis der PKU- und HPA-Pathophysiologie und zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für diese Erkrankungen beitragen können. Veränderungen im oxidativen und entzündlichen Status hervorrufen und Apoptose induzieren.“ DOI: 10.1007/s12035-021-02304-1

Zwischenfazit: Somit bleibt der Verzicht auf Phenylalanin unter Kontrolle und Korrektr der Tyrosinspiegel die sinnvollste und nebenwirkungsärmste Therapie. Die Kontrolle der phenylalaninabbauenden Enzyme und Kofaktoren. Da wäre zunächst das Tetrahydrobiopterin. Einen Mangel könnte man therapeutisch mit Sapropterin therapieren. 50 % der Betroffenen sprechen darauf laut DoccheckFlexicon an.

Bei folgenden enzymatischen Reaktionen wirkt Sapropterin als essentieller Cofaktor mit:

Aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin kann Tyrosin entstehen, das die Ausgangssubstanz für Schilddrüsenhormon, Melanin, CoQ10 und Dopamin ist. Aus Dopamin entstehen dann Noradrenalin und Adrenalin.
Kofaktoren dieses Vorgangs sind Vitamin C, Vitamin B2, B3 B5, B6, Folsäure, B12, Kupfer, Magnesium.
Die Tyroxinhydroxylase benötigt neben dem Tetrahydrobiopterin auch noch Eisen!

Somit wäre in Kenntnis dieser Zusammenhänge eine Diät einzuhalten, die arm an Phenylalanin ist und bei der auf eine ausreichende Versorgung mit Tyrosin und anderen Kofaktoren, besonders des tetrahydrobiopterins,  geachtet werden muss. Gemäß einer laborchemischen Bestands- und im Verlauf auch Bedarfsanalyse läßt sich das individuell steuern.

Oftmals findet man bei diesen Patienten auch agAAK gegen GCPR und diese GCPR (G-Protein gekoppelte Rezeptoren) sind auch die die Zielstrukturen der Katecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Deren Menge kann man im 24-Stunden-Sammelurin als einen verlässlichen Mittelwert erfassen. Videobeitrag hierzu: https://www.youtube.com/watch?v=7liqDXuthYI
Die Voraussetzung ist also die Bereitstellung des Tyrosins und der Kofaktoren Vitamin C, Vitamin B2, B3 B5, B6, Folsäure, B12, Kupfer, Magnesium.

Moderne Forschungen zu diesen mitochondrial vermittelten Nervenschäden, die in der Hochregulierung der RhoA/ROCK (Rho-Kinase (ROCK) ist eine Serin/Threonin-Kinase und ein nachgeschaltetes Ziel der kleinen GTPase Rho) begründet sind, zeigen im Tiermodell gute regenerative Effekte in der Heilung der Axone https://doi.org/10.3389/fnins.2014.00338.
In der Augenheilkunde gibt es bereits Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitoren zur Behandlung von Hornhautendothelerkrankungen. Ripasudil und Netarsudil, sind hier die beiden verfügbaren ROCK-Hemmer. Quelle: Syed ZA, Rapuano CJ. Rho kinase (ROCK) inhibitors in the management of corneal endothelial disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021 May 1;32(3):268-274.
Auch in der Behandlung des Augeninnendrucks, der Glaukomerkrankung mit Schädigung des Sehnerven, finden Rock-Inhibitoren Anwendung.  DOI: https://doi.org/10.2147/JEP.S259297
Hochaktuell wird hier ein Kombinationspräparat des Neulings Netarsudil sowie des altbekannten Prostaglandin-Analogon Latanoprost eingesetzt. so ein Prostaglandin-Analogon wird im Rahmen der intravenösen Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger auch als Prostaglandin-Original zur Bildung angeregt. Das Kombinationspräparat enthält Konservierungsmittel und führt zur Hyperämie des Auges, also Rötung.
Betrachtet man die muskuläre Schwäche der ME-CFS-Patienten, so steht deren muskuläre ATP-Produktion beim Nachweis der agonistischen Autoantikörper gegen die GCPR im Zusammenhang mit der intrazellulären Calciumhomöostase.
In diesem Kontext der GCPR und der muskulären Zellfunktion kommt aber ebenfalls ROCK zum Einsatz.
Diese Wirkung bezieht sich auch auf die glatte Mukulatur. Die Hemmung von ROCK durch Fasudil führt zu vorteilhaften Wirkungen bei Patienten mit systemischer Hypertonie,  pulmonaler Hypertonie,  vasospastischer Angina,  stabiler Anstrengungsangina,  Schlaganfall,  und chronischer Herzinsuffizienz.  In der Tat können viele der sogenannten „pleiotropen“ Wirkungen von Statinen möglicherweise durch die ROCK-Hemmung vermittelt werden,  ,  ,  ,  ,  , während das Ausmaß der hemmenden Wirkung von ROCK durch Statine noch geklärt werden muss, insbesondere beim Menschen. Trotz der potenziellen klinischen Bedeutung der ROCK-Hemmung ist Fasudil jedoch der einzige ROCK-Hemmer, der für die Anwendung beim Menschen zugelassen ist. (Artikel aus 2007)
Viele dieser Symptome sehen wir auch bei LongCovid oder auch bei PostVac-Patienten. Die Kontrolle derer Mitochondrienfunktion lässt sich unter dieser wissenschaftlichen Betrachtungsweise also sinnvoll begründen.
Der Einsatz dieser Substanzen zur Hemmung der ROCK bei ME/CFS läßt sich daraus aber nicht ohne durchlaufene Studien ableiten.

Die Mitochondrienfunktion ist außerdem viel komplexer aufgestellt und hat unzählig weitere Einflußgrößen. Die mitochondrialen Mikronährstoffe zu erfassen und zu optimieren, ist hierbei noch die einfachste, aber auch essentielle Herangehensweise.

Ein zweiter und wichtiger Schritt ist stets der Ausschluss von persistierenden Infektionen. Gerade bei ME/CFS-Patienten oder auch bei LongCovid- oder PostVac-Patienten werden Reaktivierungen älterer Infektionen beschrieben. Deren Verursacher halten sich überwiegend intrazellulär auf und die bisherige Herangehensweise orientiert sich an Rückmeldungen des Immunsystems im LTT bei Antigenpräsentation oder in Antikörpertitern.
Mitunter behandelt man dann antiviral oder auch antibiotisch und sieht dann im LTT (Lymphozytentransformationstest) eine Reaktionsverminderung. Diese Therapien wirken aber auch stets antientzündlich und nebenwirken oft auch negativ auf die mitochondriale Funktion von Immunzellen. Eine dann verminderte Reaktion in der Negativprobe und Positivprobe korreliert dann mit dem Abfall der speziellen Immunreaktion.
Andererseits wünscht man sich eine hohe LTT-Wertigkeit gegen Krankheitserreger, denn dann werden diese intrazellulär vorhandenen Erreger nebst Zelle abgetötet, die CD8-T-Zellantwort. Richtet sich die Reaktion dagegen z.B. gegen Zahnmaterialien oder Prothesen, will man das auf gar keinen Fall haben.

Schaut man dagegen in einer besonders großen Vollblutanalyse, deren Zellen dann aufgelöst werden, mittels PCR nach den Krankheitserregern, so ist ein dann positives Ergebnis mit einer Erregerpersistenz und chronischen Infektion bewiesen. Ein negatives Ergebnis schließt eine aktive Infektion nicht zu einhundert Prozent aus, relativiert aber einen stets erhöhten Wert im LTT nachhaltig dahingehend, dass man keine antivirale oder antibiotische Therapie ergreifen muss.

Beispiel eines LTT für CMV und die dazugehörige PCR-Messung in den Immunzellen

 

23.11.2022

25.11.2022

15.12.2022

Fazit: Bei ME/CFS kein Phenylalanin ergänzen und möglichst phenylalaninarme Diät. Ein Mangel an Kofaktoren, insbesondere des Tetrahydrobiopterins sollte ausgeschlossen sein. Dessen Ergänzung hat eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit zur Symptomverbesserung. Beachtung der Tyrosinversorgung und Kontrolle selbiger nebst der Stoffwechselfolgeprodukte, wie Tyrosin, CoQ10, Dopamin, Melanin. Überprüfung der Reaktivierung älterer Infektionen mittels PCR in großen Vollblutmengen, dieses ggf. mehrmals z.B. bei einer PEM. Ausschluss von Autoimmunprozessen, also Auto-AK. Hier geht es auch speziell um die agAAK gegen die GCPR. Erfassen und Ausgleich möglicher Mängel mitochondrialer Mikronährstoffe. Betrachtung der Herzratenvarianz ggf. der Cardisiographie und der herzspezifischen Parameter. Vorsichtiger Einsatz der intravenösen Sauerstofftherapie nach Dr. Regelsberger oder auch sehr sicherheitsbetonter Ausleitung toxischer Metalle mittels Chelattherapie; das geht dann über ca. 4 Stunden und ist eine Kombination fraktionierter Wirkstoffgaben sowie regenerativer Substanzen.
Im Off Lable Use stehen ggf. ROCK-Inhibitoren zur Verfügung, sind aber hinsichtlich der ME/CFS nicht überprüft. Hier käme am ehesten das Fasudil infrage.

 

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